Химиолучевая терапия. Предоперационная химиолучевая терапия рака шейки матки с включением тегафура (предварительные данные). Препараты химиотерапии рака прямой кишки

С.А. Тюляндин, Л.А. Марьина. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса . Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.

Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований . Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.

Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.

В 9 рандомизированных исследованиях проведение неоадъювантной химиотерапии не привело к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лучевой терапии (табл. 1). Наоборот, в 8 из 9 результаты совместного применения неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии были хуже, чем только лучевой терапии, а в 2 исследованиях это ухудшение достоверно уменьшило продолжительность жизни больных. Как можно объяснить полученные результаты? Проведение химиотерапии на первом этапе приводит к элиминации чувствительных клеточных клонов и появлению клеток, резистентных как к химиотерапии, так и к последующей лучевой терапии. Именно селекция в результате химиотерапии резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток может объяснить неудачу последней.

О правильности этого предположения говорят результаты европейского исследования, продемонстрировавшие преимущество неоадъювантной химиотерапия с последующей операцией по сравнению с лучевой терапией у больных IB-IIB стадиями РМШ . Проведение химиотерапии на первом этапе, кроме влияния на отдаленные метастазы, уменьшило размеры первичной опухоли и повысило шанс выполнения радикальной операции. В данном случае негативное влияние химиотерапии по селекции резистентных клонов было компенсировано их радикальным хирургическим удалением. Таким образом, сегодня проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей лучевой терапией представляется нецелесообразным. У больных с потенциально операбельным РШМ более оправданным выглядит проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей операций и лучевой или химиолучевой терапией.

Одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии может быть использовано в качестве самостоятельного метода лечения или как дополнение проведенному ранее оперативному вмешательству. В доступной литературе приводятся результаты 6 рандомизированных исследований по применению химиолучевой терапии.

В исследование SWOG были включены 243 больных РШМ в стадии IA2, IB, IIA, которым на первом этапе была выполнена радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия . Назначение лучевой или химиолучевой терапии объяснялось наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, распространением опухоли в параметральную клетчатку или наличием опухолевых клеток по краю резекции. Все больные получали стандартную лучевую терапию в СОД 49,3 Гр (РОД 1,7 Гр, 29 фракций) в течение 5 недель. В группе химиолучевой терапии больные получали цисплатин в дозе 70 мг/м2 1 день и инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток каждые 3 недели 4 курса, причем 1 и 2 курсы проводились на фоне лучевой терапии. Проведение химиотерапии достоверно улучшило отдаленные результаты лучевой терапии (4-летняя безрецидивная выживаемость составила 80% для химиолучевой терапии и 63% для лучевой, 4-летняя общая выживаемость 81% и 71% соответственно) за счет снижения частоты как рецидивов, так и отдаленных метастазов. Больные с плоскоклеточным раком и аденокарциномой в равной степени выигрывали от назначения химиотерапии. Показано, что улучшение отдаленных результатов наблюдается у больных, получивших не менее 3 курсов химиотерапии. Авторы сделали вывод, что химиолучевая терапия значительно улучшает результаты гистерэктомии и тазовой лимфаденэктомии у больных ранними стадиями РШМ.

Еще в одном исследовании у больных ранними стадиями РШМ проведение химиолучевой терапии предшествовало последующему хирургическому вмешательству. В исследовании GOG-123 больные раком шейки матки IB стадии с минимальным диаметром первичной опухоли 4 см и более (при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапию совместно с цисплатином . Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр, и на стенки таза - 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия. Через 3-6 недель после окончания лечения всем больным выполняли гистерэктомию. В исследование были включены 183 больных, которые получали химиолучевое лечение, и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостью и не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило 50 дней в обеих группах. Однако химиолучевое лечение значительно уменьшило частоту местного прогрессирования (9% по сравнению с 21% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили 83% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно (р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшили риск прогрессирования и смерти от рака шейки матки на 49% и 46% соответственно.

В 4 других исследованиях лучевая или химиолучевая терапия применялись в качестве самостоятельного метода лечения у больных с местно-распространенным РШМ. В исследование RTOG были включены 386 больных раком шейки матки в стадии IB-IIA (при диаметре первичной опухоли 5 см и более) и IIB-IVA или при наличии морфологически подтвержденных метастазов в регионарные лимфоузлы. Больные получали дистанционную лучевую терапию на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая 1,8 Гр), и через 2 недели после ее окончания - брахитерапию радиоактивным цезием или радием так, что общая доза облучения на шейку матки (точка А) составила 85 Гр. . Лучевая терапия была проведена 193 больным, еще 193 пациентки одновременно получали химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 день, и затем еще один - одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейки матки на 41% по сравнению с лучевой терапией. Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

В исследовании GOG-120 526 больным IIB, III, IVВ стадиями РШМ проводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа) либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в/в инфузия в течение 4 суток 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю 6 недель (3 группа) . Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила 80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза 55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения 63 дня. 2-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнению с группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших цисплатин в монотерапии или в комбинации, составил 0,61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе гидроксимочевины был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (табл. 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины, следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместно с облучением.

В исследовании GOG-85 368 больных РШМ IIB-IVA стадий получали либо лучевую терапию с одновременным приемом Гидреа либо лучевую терапию с комбинацией цисплатина в дозе 50 мг/м2 1 и 29 дни и 5-фторурацил инфузионно в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток начиная с 1 и 29 дни . До начала терапии всем больным выполняли удаление забрюшинных параортальных лимфоузлов. Больные с метастазами в параортальные лимфоузлы, брюшину или наличием опухолевых клеток в смывах с брюшины в исследование не включались. Проведение химиолучевой терапии достоверно улучшило как безрецидивную, так и общую выживаемость. Показатели 9-летней выживаемости составили 55% для химиолучевой терапии с включением цисплатина и 5-фторурацила и 43% - для Гидреа.

Существует единственное исследование (NCIC), где не было получено убедительных свидетельств о преимуществе химиолучевой терапии . В этом исследовании 259 больных РШМ IB-IVA стадий с наличием первичной опухоли более 5 см или морфологически подтвержденными метастазами в регионарные лимфоузлы получали стандартную лучевую терапию отдельно или в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29 и 35 дни. Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости в двух группах существенно не отличались (69% и 62% для химиолучевой терапии и 66% и 58% для лучевой терапии только). Риск смерти от РШМ при проведении химиолучевой терапии был уменьшен на 10%.

Итак, в 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией или лучевой терапией в комбинации с Гидреа. Даже в исследовании NCIC отмечено, хотя и недостоверное, но снижение риска смерти на 10% в группе химиолучевой терапии. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии .

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенцировании эффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендован режим еженедельного введения цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числе с включением таких препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаны и т.д.

Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.

1755 0

Современная лучевая терапия позволяет добиться высоких непосредственных результатов, однако абсолютное большинство больных немелкоклеточным раком легкого умирают от отдаленных метастазов.

В связи с этим все большее внимание привлекают исследования, в которых используют два метода - лучевой и лекарственный.

Химиолучевое лечение

Химиолучевое лечение проводят как в последовательном, так и в одновременном режиме. При последовательном режиме на первом этапе лечения, как правило, используют химиотерапию. Результаты такого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого представлены в табл. 7.6.

Таблица 7.6. Результаты последовательного химиолучевого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого

Примечание. XT - химиотерапия; ЛТ - лучевая терапия.

Значительное улучшение отдаленных результатов химиолучевого лечения по сравнению с таковыми лучевой терапии отмечено при облучении в суммарной очаговой дозе (СОД) 60 Гр и выше и включением в схему химиотерапии (XT) цисплатина: более 2 лет прожили 32 и 19% больных соответственно (Sause W., 1995), более 3 лет - 23 и 11%, более 5 лет - 19 и 7% (Dillman R. et al., 1990).

В исследованиях, в которых в схемы химиотерапии не был включен цисплатин и СОД были ниже 55 Гр, различий в выживаемости после химиолучевого и лучевого лечения не отмечено (Mattson К. et al., 1988; Trovo М. et al., 1992).

Т. Le Chevalier и соавт. (1991) показали, что при последовательном химиолучевом лечении с использованием цисплатина и суммарной очаговой дозе 65 Гр локорегионарный эффект был таким же, как при лучевом лечении, но частота метастазирования была значительно ниже и 2-летняя выживаемость составила 21 % по сравнению с 14%

По мнению авторов, отсутствие повышения результатов локорегионарного эффекта, возможно, обусловлено проведением неадекватной лучевой терапии и результаты могли бы быть лучше при использовании нетрадиционных режимов фракционирования дозы, в частности режима гиперфракционирования.

Одновременное применение лучевого лечения и химиотерапии

Таблица 7.7. Результаты одновременного химиолучевого лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легких

При одновременном проведении химиотерапии и лучевого лечения во избежание усиления реакций нормальных тканей в зоне ионизирующего воздействия при облучении в классическом режиме фракционирования дозы применяют СОД ниже 60 Гр.

Дозы свыше 60 Гр используют, как правило, при нетрадиционных режимах фракционирования (гиперфракционирование, ускоренное фракционирование и др.), обеспечивающих защиту нормальных тканей без ухудшения онкологических результатов.

Большинство авторов отмечают повышение 2-летней выживаемости после химиолучевого лечения по сравнению с таковой после только лучевой терапии: соответственно 40 и 25% (Soresi Е., 1988), 26 и 13% (Schaake-Koning С. et al., 1992).

По данным С. Shaake-Konig и соавт. (1992), В. Jeremic и соавт. (1995), эта закономерность сохраняется и при наблюдении в течение 3 лет и более. Отдельные исследователи не выявили преимуществ одновременного химиолучевого воздействия по сравнению с лучевым (Ajisari R, et al., 1991; Trovo M. et al., 1992).

Многие методологические аспекты одновременного химиолучевого лечения остаются предметом дискуссии: подбор лекарственных агентов, режим их применения (ежедневно, еженедельно), режимы фракционирования дозы облучения и др.

Все исследователи отмечают усиление местных и общих реакций при одновременном химиолучевом воздействии: примерно у 30% пациентов констатированы острая гематологическая и гастроэнтерологическая токсичность III степени, выраженные пневмониты и эзофагиты.

Исследования по изучению эффективности химиолучевого лечения продолжаются. В ходе их проведения оценивают возможности использования новых химиотерапевтических агентов и нетрадиционных вариантов фракционирования дозы ионизирующего излучения. Из новых препаратов изучают паклитаксел, гемцитабин, навельбин и др.

Н. Safrai (1995) опубликовал предварительные результаты применения паклитаксела по 60 мг/м2 в неделю в виде 3-часовой инфузии и облучения в суммарной очаговой дозе 60 Гр у 33 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. Непосредственный объективный эффект получен у 84% больных, однако у 20% пациентов развился эзофагит IV степени, у 8% - нейтропения III степени.

S. ATitonia и соавт. (1995) у 9 больных применили инфузии паклитаксела по 135 мг/м2 и цисплатина по 75 мг/м2 еженедельно с облучением в СОД 64,8 Гр: у одного больного отмечена полная резорбция опухоли, у 4 (56%) - частичный эффект. Лечение сопровождалось тяжелыми реакциями: нейтропения III-IV степени - у 66%, эзофагит III-IV степени - у 55%, пневмонит - у 33% больных.

В настоящее время проводят исследования по изучению радиосенсибилизирующих свойств таксола. Его сочетание с лучевой терапией при немелкоклеточном раке легкого IIIА и IIIБ стадии оказалось эффективным у 86% больных (с полной регрессией у 7%), при этом одногодичная выживаемость составила 73% (Choy H. et al.,1996).

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика одновременного химиолучевого лечения с использованием 5-фторурацила и препаратов платины с целью радиомодификации и оригинальной схемы нетрадиционного фракционирования дозы (Дарьялова С.Л. и др., 1999).

Выбор такого варианта полирадиомодификации основан на данных о том, что 5-фторурацил дает синхронизирующий эффект, а производные платины способны подавлять репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.

Режим динамического фракционирования дозы расщепленным курсом позволяет преодолеть резистентность опухолевых клеток, обусловленную их гипоксией, и повысить сохранность нормальных тканей.

Методика радиохимиотерапии

Через 10-14 дней, после стихания лучевых реакций, проводят вторую половину курса по аналогичной схеме. Такой интервал рассчитан на реоксигенацию опухоли и восстановление нормальных тканей, включенных в зону облучения. СОД составляет 60 Гр (эквивалент 72 Гр).

Лечение проводили у 24 больных с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого IIIA и IIIБ стадии. Полная и частичная резорбция опухоли отмечена у 52,6% больных (полная - у 10,5%). При сроках наблюдении до 6 лет 3 больных живы без рецидива болезни и метастазов.

Реакции нормальных тканей были умеренно выраженными. В ближайшие сроки после лечения пневмонит пораженной доли с исходом в фиброз выявлен у 7 больных. Непосредственный эффект обнадеживает, ближайшие результаты лучше, чем при традиционных подходах к лечению.

Создается впечатление, что при использовании предложенной методики расширяются показания к консервативному радикальному противоопухолевому лечению.

Перспективы дальнейшего улучшения результатов лучевого лечения больных раком легкого заключаются в использовании научных достижений современной радиобиологии, позволяющих вести поиск эффективных способов избирательной защиты нормальных тканей и повышения радиочувствительности опухолевой тканей, в результате чего расширяется радиотерапевтический интервал.

Для достижения этой цели проводят моделирование «кислородного эффекта», применяют нетрадиционные схемы фракционирования дозы (расщепленный курс, крупное фракционирование дозы с различными интервалами между фракциями), используют гипертермию , гипербарическую оксигенацию (ГБО) , химические радиосенсибилизаторы (электроноакцепторные соединения).

Наряду с этим определенную перспективу имеет применение лучевого лечения в сочетании с противоопухолевой лекарственной терапией или средствами стимуляции иммунных механизмов организма больного.

Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.

Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) является одним из наиболее агрессивных вариантов рака молочной железы (РМЖ). ОРМЖ выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%. Результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. Комбинация существующих методов – сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии внутренней и (или) наружной грудных артерий в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии с последующей лучевой терапией до радикальных доз - значительно увеличивает эффективность лечения больных ОРМЖ. В работе проведена оценка частоты лучевых реакций и осложнений, комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии.

отечный рак молочной железы

сочетанная химиолучевая терапия

осложнения.

1. Белохвостова А.С., Рагулин Ю.А. Возможности терапии Her-2-позитивного местнораспространенного рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1.- С. 43-47.

2. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Шлопов В.Г. и др. Внутриартериальная полихимиотерапия у больных раком молочной железы // Онкология. – 2006. - № 8 (2). – С. 116–120.

3. Бондарь Г.В., Седаков И.Е., Балашова О.И., Хоменко А.В. Оценка патоморфологических изменений и выживаемости при селективной внутриартериальной полихимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы // Морфология. – 2011. – Т. 5, № 1. – С. 13–23.

4. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226 с.

5. Зикиряходжаев А.Д., Рерберг, Э.К., Сарибекян А.Г. и др. Внутриартериальная предоперационная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы // Исслед. и практика в медицине. – 2015. – Т. 2, № 3. – С. 64–68.

6. Куницкая В.И. Оценка лучевых повреждений легочной ткани при лечении рака легкого и лимфомы Ходжкина: дис. … канд. мед. наук. - Челябинск, 2009. – С. 32–33.

7. Маслюкова Е.А., Одинцова С.В., Корытова Л.И. и др. // Вестник новых медицинских технологий. – 2015. – № 4. - URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-4/5287.pdf (дата обращения: 01.08.2017).

8. Таразов П.Г., Корытова Л.И., Шачинов Е.Г. Внутриартериальная терапия рака молочной железы // Вопросы онкологии. – 2011. – № 57 (1). – С. 126–131.

9. Чхиквадзе В.Д., Колесник А.Ю., Меских Е.В., Лагожина И.А. Отечно-инфильтративный рак молочной железы: целесообразность разделения на первичную и вторичную формы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2015. – Т. 4, № 1. – С. 21–24.

10. Чхиквадзе Т.В. Отёчный рак молочной железы, особенности клинического течения, проблемы диагностики и лечения // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. – 2008. – Т. 8, № 8. – URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/chivadze_v8.htm (дата обращения: 01.08.2017).

11. Bradley J., Movsas B. Radiation esophagitis: predictive factors and preventative strategies // Semin. Radiat. Oncol. – 2004. – Vol. 14 (4). – P. 280–286.

12. He J., Wang X., Guan H. et al. Clinical efficacy of local targeted chemotherapy for triple-negative breast cancer // Radiol. Oncol. – 2011. - 45 (2): 123–128.

13. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer, Version 2.2008.www.nccn.org.

14. Noguchi S., Miyauchi K., Nishizawa Y. et al. Management of inflammatory carcinoma of the breast with combined modality therapy including intraarterial infusion chemotherapy as an induction therapy: Long-term follow-up results of 28 patients // Cancer (Philad.). – 1988. - 61: 1483–1491.

15. Takizawa K., Shimamoto H., Ogawa Y. et al. Development of a new subclavian arterial infusion chemotherapy method for locally or recurrent advanced breast cancer using an implanted catheter-port system after redistribution of arterial tumor supply // Cardiovasc. Intervent. Radiol. – 2009. - 32: 1059–1066.

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) занимает первые ранговые места как в онкологической заболеваемости среди женщин, так и в онкологической смертности . Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%.

В соответствии с международной классификацией злокачественных опухолей TNM (7-е издание, 2010 г.) первичному ОРМЖ присваивается код T4d, вторичному - T4b. Пришедший из англоязычной литературы термин «воспалительная форма РМЖ - inflammatory breast cancer (IBC)» более употребим в отношении первичного отечного РМЖ. В доступной литературе не рассматриваются целенаправленно отличия и параллели между отечным и отечно-инфильтративным раком молочной железы (ОИРМЖ), что вносит определенные трудности не только в формулировку диагноза, но и в лечебно-диагностическую тактику. Изучение литературных источников показало в целом идентичность и соответствие в описании ОИРМЖ и ОРМЖ . Вторичная форма отёчного рака молочной железы встречается примерно у 25% пациенток. Клинически вторичная форма ОРМЖ представляет собой местнораспространенный узловой рак молочной железы, сопровождающийся лимфогенным метастазированием и развивающимся вследствие этого блоком оттока лимфы и отеком молочной железы .

Для отечного РМЖ характерны признаки агрессивного поведения: на момент постановки диагноза у 95% пациенток регистрируется поражение регионарных лимфоузлов над- и подключичной, аксиллярной групп; стремительное прогрессирование болезни у большинства больных, неизбежно заканчивающееся смертью пациенток . Подходы к лечению ОРМЖ значительно изменились за последние десятилетия. Продолжительность жизни больных в случае использования только оперативного лечения составляет от 12 до 32 месяцев . Комбинация хирургического и радиотерапевтического методов позволяет значительно улучшить местный контроль, но не влияло на появление отдаленных метастазов; не было выявлено и изменения выживаемости больных. Целью введения в практику системной химиотерапии явилась девитализация определяемых и возможных скрытых метастазов в различных органах, а также местная ликвидация первичного опухолевого процесса .

При ОРМЖ особой задачей химиотерапии, как этапа комплексного лечения, является резорбция опухоли и расширение возможности последующего хирургического, лучевого и лекарственного воздействия . Поэтому определенный интерес вызывает изучение возможности сочетания регионарной внутриартериальной полихимиотерапии с облучением, для получения синергизма эффектов этих воздействий. Преимущество направленной внутриартериальной доставки цитостатических препаратов заключается в создании повышенной концентрации в зоне поражения, а также радиомодификации. По данным ряда авторов, направленная доставка цитостатиков обеспечивает повышение их локальной концентрации более чем в 10 раз по сравнению с системной химиотерапией . Чем больше концентрация препарата, тем скорее можно ожидать уменьшения массы и объема новообразования и регионарных метастазов, перевода нерезектабельной опухоли в резектабельную . Сочетание системной химиотерапии с внутриартериальным введением ХТ предполагает не только улучшение локального контроля с переводом опухоли в операбельное состояние, но и улучшение отдаленных результатов лечения (общей и безрецидивной выживаемости) . Однако результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. В связи с этим возникла необходимость в комбинации существующих методов - сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией. Наряду с взаимным усилением действия, приводящим к повышению эффективности, сочетание данных методов может привести к развитию серьезных нежелательных явлений, что существенно может сказаться на качестве жизни больных. Исследование в данном направлении является актуальным и позволит проанализировать безопасность новой методики комбинированного лечения РМЖ, определить частоту и степень возникающих осложнений .

Цель исследования: оценка частоты лучевых реакций и осложнений, определение переносимости и безопасности комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией.

Материалы и методы. В 2000-2014 гг. комбинированное лечение местнораспространенного РМЖ T4b получили 77 первично неоперабельных пациенток. Средний возраст в группе составил 48,3 года (от 31 до 68 лет). У 70 женщин оцениваемой группы была диагностирована IIIВ стадия, опухолевый рост сопровождался наличием вторичного отека молочной железы, эритемой, изменениями кожи по типу «лимонной корки»; отдаленные метастазы выявлены у 7 пациенток. Способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы разработан и впервые применен в ЦНИРРИ МЗ РФ в 2001 г. (патент на изобретение № 2177349, МПК A61N 5/00, Корытова Л.И. и соавт., 2001). Первым этапом лечения выполнялась внутриартериальная регионарная химиотерапия (РХТ) по схеме CMF или АТ. Проводили масляную химиоэмболизацию (ХЭ) (n=50) или химиоинфузию (n=27) внутренней и/или наружной грудных артерий с использованием 50 мг метотрексата, 1000 мг 5-фторурацила, смешанных с 2-5 мл липиодола (n=39), в другой группе 80-100 мг таксотера и 2-5 мл липиодола (n=38). С учетом площади поверхности тела пациентки вводились остальные дозы химиотерапевтических препаратов.

Методика внутрисосудистой (рентгеноэндоваскулярной) ХТ заключалась в пунктировании бедренной, подмышечной или плечевой артерии со стороны, соответствующей пораженной молочной железе. Катетер 4-5F (IF=0,33) устанавливали в подключичной артерии и выполняли ангиографию. Особенности кровоснабжения молочной железы и опухолевого узла оценивали на экране монитора и снимках (рис. 1). Тем же катетером или микрокатетером 2,5 F выполнялась селективная катетеризация сосуда/сосудов, наиболее заинтересованных в кровоснабжении опухоли или МЖ (катетеризировалась внутренняя и/или наружная грудная артерия).

A b

Рис. 1. Ангиограмма левой медиальной грудной артерии: a - выраженная неоваскуляризация опухолевого узла; b - отсроченное накопление масляного эмболизата в опухоли, окклюзия питающих артерий

Далее выполнялась селективная ангиография внутренней и наружной грудной артерий, посредством того же катетера осуществляли инфузию 2-3 мл раствора Methylenum coeruleum. Перекрашивание кожи грудной стенки и молочной железы (обычно в интервале 1-3 минут) позволяло высказать предположение об особенностях кровоснабжения опухолевого узла и прилежащих к нему тканей из бассейна внутренней или наружной грудной артерий (рис. 2).

Рис. 2. Введение раствора Methylenum coeruleum выявило, что кровоснабжение опухоли осуществляется из левой внутренней и наружных грудных артерий

Катетер (или микрокатетер) устанавливали в выбранном сосуде и, в зависимости от задач, проводили селективную эмболизацию или химиоинфузию. После ХЭ или ХИ начинали лучевую терапию (ЛТ). Облучение проводили 5 р/нед., в режиме среднего фракционирования дозы (3 Гр) до суммарной дозы (СОД) на основание МЖ 48 Гр, что соответствовало СОДэкв 60 Гр в пересчете на стандартное фракционирование 2 Гр, на зоны регионарного лимфооттока 36-39 Гр фигурным полем - СОДэкв 46-48 Гр.

Всем больным в оцениваемой группе непосредственно перед введением специфических противоопухолевых препаратов, учитывая высокую эметогенность применяемой схемы комбинированной химиотерапии, вводили противорвотные препараты - антагонисты 5-НТ3 рецепторов, в ряде случаев назначение противоопухолевых препаратов сочетали с внутривенным введением дексаметазона с целью потенцирования эффекта противорвотных препаратов. Во 2-3 дни после проведенного курса химиотерапии назначались антагонисты 5-НТ3 рецепторов с целью профилактики отсроченных тошноты и рвоты. В качестве антиэметиков применялись следующие препараты:

ондансетрон (зофран, латран) в дозе 4-8 мг/сут., гранисетрон (китрил) в дозе 3-6 мг/сут., по показаниям дозы антиэметиков увеличивали. Больным, получавшим ХТ по схеме АТ проводилась поддержка КСФ (филграстим 5 мкг/кг п/к во 2-3 дни).

С целью регистрации возможных непосредственных и отсроченных осложнений перед каждым курсом и далее 1 раз в 2 недели определяли уровни общего билирубина, креатинина сыворотки, уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, клинический анализ крови, ЭКГ. Степень гематологической токсичности определялась согласно критериям ВОЗ по шкале Common Toxicity Criteria NCIC. Для профилактики осложнений больным проводилась соответствующая медикаментозная терапия.

Ранние постлучевые изменения оценивали на основании классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995), дополненной критериями Кооперативной группы исследователей для более полного описания ранних лучевых реакций. Все эти повреждения стадировались по шкале от 0 до 5 в соответствии с выраженностью их проявлений, значению «0» соответствовало отсутствие изменений, а «5» - смерть пациента в результате лучевого повреждения. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Результаты

Все больные оцениваемой группы завершили запланированное лечение в соответствии с планом лечения. Кожные лучевые реакции на фоне проводимой лучевой терапии были выражены умеренно (1-2 степени), для их купирования применялись салфетки колетекс-димексид, колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами с деринатом и лидокаином, а также Колетекс-СМЧ с мочевиной на текстильной основе. Необходимо упомянуть о том, что применение салфеток Колетекс для профилактики начиналось с 1-го дня и завершалось спустя 1 месяц после заключительного сеанса лучевой терапии. Ранние кожные реакции 3 степени были зарегистрированы у 5 пациенток, в общей группе составили 6,5%. У 4 из 5 пациенток это было связано с наличием в анамнезе сахарного диабета 2 типа, а у 1 пациентки с погрешностями при использовании профилактических средств (табл. 1, рис. 3).

Таблица 1

Ранние лучевые реакции со стороны кожи

a b

c d

Рис. 3. Кожные лучевые реакции (a, b - ранние лучевые реакции, лучевой эпителит 2 ст.; c, d - разрешение эпителита 2 ст., через 2 месяца после окончания терапии)

Слабо или умеренно выраженные (1-2 степени) поздние изменения тканей ложа молочной железы обнаруживались, как правило, у каждой больной. При этом более чем в 90% случаев выявлялись мягкотканые фиброзы. В случае отказа пациенток от операции отмечали поздний лучевой фиброз 1-2 степени, с умеренной деформацией МЖ.

Гематологическая токсичность 1-2 ст. встречалась у 20% в группе CMF и у 36% в группе АТ. В 10-13% случаев выявлена нейтропения 3-4 степени, которая встречалась чаще в группе, получавшей химиотерапию по схеме АТ (табл. 2). Негематологические осложнения чаще всего проявлялись диспепсией, которая регистрировалась в 40-42% случаев, другие виды негематологической токсичности встречались редко (табл. 3).

Таблица 2

Частота гематологических осложнений у пациенток после ХЛТ

Таблица 3

Частота негематологических осложнений у пациенток после ХЛТ

Клинические симптомы острого пульмонита встречались крайне редко и составили 3,9% от всей группы пациентов. У данной категории больных пульмонит проявился через 2-3 недели после завершения лучевой терапии такими симптомами, как сухой кашель, одышка, субфебрилитет, которые купировали приемом кортикостероидов, антибиотиков, бронхолитиков. Поздние лучевые осложнения в виде пневмофиброза в той или иной степени были зарегистрированы у всех пациенток. Чаще всего эта зона локализовалась в S3 ипсилатерального легкого (табл. 4, рис. 4).

Таблица 4

Частота пульмонитов у пациенток после ХЛТ

Рис. 4. Проявления лучевого пневмофиброза через год после завершения лечения

В ходе исследования было установлено, что при реализации ЛТ в режиме среднего фракционирования у больных РМЖ симптомы лучевого эзофагита (ЛЭ) проявлялись при достижении СОД 18-24 Гр и усиливались к 13 сеансу ЛТ (СОД 39 Гр). Однако тяжесть ЛЭ не превышала 2 степени. Клинические проявления купировались через 5-7 дней после окончания ЛТ. ЛЭ достоверно чаще встречаются при левосторонней локализации опухоли, что связано с анатомическими особенностями расположения пищевода (табл. 5, рис. 5).

Таблица 5

Частота эзофагитов у пациентов после ХЛТ

Рис. 5. Эндоскопическая картина лучевого эзофагита. Визуализируются множественные эрозии преимущественно геморрагического характера в верхней трети пищевода

Обсуждение. Химиотерапия оказывает повреждающее действие на опухолевые и нормальные клетки костного мозга, лимфоидной ткани, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Клинически действие цитостатиков проявляется, прежде всего, в виде лейкопении, затем (через несколько дней) - тромбоцитопении и в последующем - анемии. Результат действия цитостатиков на органы и системы проявляется в виде патологических синдромов, таких как миелодепрессия, диспептические расстройства, подавления реакции гуморального и клеточного иммунитета, функции репродуктивных органов, алопеции, токсического повреждения печени, почек, сердечно-сосудистой системы. Диспептический синдром, который возникает в ближайшие сроки после введения некоторых препаратов, конкурирует по частоте с побочным действием цитостатиков на гемопоэз. Риск осложнений лучевой терапии связан с объемом и особенностями радиочувствительности нормальных тканей, находящихся в поле облучения, а также с числом фракций и/или величиной разовых и суммарных доз лучевой терапии . Наиболее часто при лечении РМЖ возникают лучевые реакции кожных покровов, т.к. предписанные и экспонируемые дозы облучения находятся на пределе толерантности здоровых тканей и зачастую превышают очаговую. Время появления кожных лучевых реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, сочетанного химиолучевого лечения. Чаще всего эритема кожных покровов регистрируется к концу 3 - началу 4 недели облучения в режиме обычного фракционирования. Близость критических структур, наряду с необходимостью подведения значительных очаговых доз к большим объемам тканей, в случае местнораспространенных опухолей делают проблему возможных реакций и осложнений в здоровых тканях при лечении РМЖ чрезвычайно актуальной. Повреждение легких при ЛТ больных РМЖ возникают, по данным разных авторов, в 11-100% случаев . Однако угрозу для здоровья представляет не сам факт возникновения осложнений, а их не всегда осознаваемые последствия. Лучевые реакции и осложнения на слизистой оболочке пищевода были и остаются актуальной проблемой с момента начала широкой клинической эксплуатации мегавольтных линейных ускорителей электронов. Первые упоминания в литературе относятся к середине 50-х годов XX столетия . Есть устоявшееся мнение, что симптоматический лучевой эзофагит (ЛЭ) наблюдается относительно редко, и менее чем у 1% пациентов, получающих ЛТ, требует эндоскопической и гистологической верификации. Клинические проявления ЛЭ развиваются остро, как правило, в течение первых двух месяцев. При этом ЛЭ - процесс, протекающий доброкачественно и самостоятельно разрешающийся по окончании ЛТ.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что частота лучевых реакций со стороны кожи, гематологических, негематологических осложнений, пульмонитов, эзофагитов при проведении комбинированного лечения с использованием регионарной химиотерапии, последующей лучевой и химиотерапии не превышала частоту осложнений стандартного химиолучевого лечения, упоминающихся в литературе. Острых лучевых повреждений миокарда и перикарда не отмечено. Тяжелых осложнений или угрожающих жизни состояний не отмечалось. Подводя итоги анализа побочных эффектов, следует отметить, что оцениваемая методика обладает приемлемым профилем токсичности.

1. Внутриартериальная химиоэмболизация или химиоинфузия в сочетании с лучевой терапией может успешно использоваться как элемент комплексного лечения и является безопасным методом лечения.

2. Предложенная методика обладает приемлемым профилем токсичности.

3. Осложнения данной методики лечения являются типичными для системной ПХТ, радикальной ЛТ и не превышают их по количественным показателям.

4. Разработка мер профилактики позволит не допустить развития серьезных осложнений и положительным образом повлияет на качество жизни пациентов.

Библиографическая ссылка

Химиотерапия может приводить к снижению способности опухолевых клеток к восстановлению повреждений ДНК, индуцированных облучением. Многие из часто используемых химиотерапевтических препаратов с выраженной активностью в отношении рака пищевода и желудка являются радиосенситизаторами (фторурацил, цисплатин, митомицин, таксан). Есть достоверные данные, что частота ПОп существенно выше при химиолучевой терапии, чем при лучевой и химиотерапии, назначаемых по отдельности. Существенно привлекает достижение усиления местной терапии в сочетании с системными преимуществами, как кажется при отдельном применении предоперационной химиотерапии. Когда дополняет хирургическое лечение, не ясно, что ПОп является непременно только полезной конечной точкой. Предоперационная химиолучевая терапия дополняется преимуществом, обеспечивая напрямую данные для проведения процесса развития и оптимизации режима комбинации химиотерапии и лучевой терапии для применения как окончательного лечения.

Лучевая и химиотерапия опираются на допустимый баланс между увеличением частоты ответа опухоли, с одной стороны, и поражением неизмененной ткани в сочетании с переносимостью больным - с другой. Пока многие из побочных эффектов химиотерапии проявляются сравнительно рано (например, облысение, рвота и миелосупрессия), побочные эффекты лучевой терапии могут проявляться позже - от 6 мес до года после лечения. Если радикальное хирургическое лечение дополняют комбинированной терапией, потенциально высокий уровень осложнений становится существенным.

Эффективность химиолучевой терапии

Нерандомизированные исследования химиолучевой терапии описывают в литературе со второй половины 1980-х гг. Обзор статей Геха и соавт. суммирует 46 исследований, включающих 20 больных и более. В общем объединенные данные этих исследований показывают, что из 2704 пациентов 79% были оперированы с частотой ПОп 24% из числа получивших лечение и 32% из тех, кому проводили резекцию. По данным гистологии, у 68% из этих больных была плоскоклеточная карцинома, а у 32% - аденокарцинома.

С накоплением опыта применения этого способа лечения будут сделаны определенные выводы. Попытки увеличения дозы облучения могут привести к неприемлемой частоте осложнений, особенно при использовании высокой дозы на одну процедуру. Публикуемая частота смертельных исходов, связанных с ХЛТ, в нерандомизированных исследованиях составляет 0-15% (в среднем 3%). Послеоперационная летальность находится в пределах 0-29% (в среднем 9%). Респираторный дистресс-синдром взрослых, несостоятельность и разрушение анастомоза, пневмония и сепсис были наиболее частыми причинами смерти после резекции пищевода. Связанные с лечением смертельные исходы составляют 3-25% (в среднем 9%) всех больных, получивших лечение. Кажется ясным, что риск связанной с химиотерапией токсичностью, особенно миелосупрессии, возрастает с количеством используемых препаратов и интенсивностью режима химиолучевой терапии. Сообщают об увеличенном риске трахеобронхиального свища. Однако в большинстве из публикуемых исследований не применяли сложных методик лучевой терапии, что позволяет большую точность и сохранять ключевую часть неизмененных тканей.

Степени ответа на ХЛТ описаны Мандардом и соавт.. Пять степеней ответа (от отсутствия идентифицируемой опухоли до полного отсутствия регрессии) позволяют обеспечить более объективный подход к проблеме. В этой статье существенным предиктором безрецидивной выживаемости после мультивариантного анализа была степень регрессии опухоли. Существуют данные о том, что ПОп представляет преимущество выживаемости по сравнению с больными, не достигающими ПОп.

В трех исследованиях химиотерапия была назначена последовательно с лучевой терапией и в четырех - одновременно. В двух исследованиях применяли последовательное лечение при плоскоклеточной карциноме, назначенное в сравнительно низких дозах лучевой терапии, показано отсутствие убедительных данных улучшения выживаемости при комбинированной терапии. В крупном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC) , включавшем 282 больных, назначали химиотерапию цисплатином в тесной последовательности с лучевой терапией. Лучевую терапию назначали прерывистым курсом и в сравнительно высокой дозе на процедуру (2 курса с дозой облучения 18,5 Гр на 5 ежедневных назначений с перерывом на 2 нед). У больных, получающих химиолучевую терапию, была более вероятная излечивающая резекция. Безрецидивная выживаемость была существенно больше (3-летняя ХЛТ+Х 40% в сравнении с Х 28%). Не было различий в общей выживаемости по большей части из-за существенно более высокой послеоперационной летальности в группе ХЛТ (12% в сравнении с 4%). Апиноп и соавт. сообщили об исследовании синхронной химиолучевой терапии у 69 больных с гистологически подтвержденной плоскоклеточной карциномой без улучшения выживаемости.

Существует три крупных исследования предоперационной одновременной химиолучевой терапии.

Исследование Уолша повлияло на изменение практики, особенно в США. 113 больным с аденокарциномой цисплатин и фторурацил назначали с лучевой терапией (40 Гр) в течение 3 нед. Отмечено преимущество по общей выживаемости за счет группы ХЛТ (в среднем 16 мес в сравнении с 11 мес; 3-летняя выживаемость 32% в сравнении с 6%). Частота осложнений в этом исследовании была ничтожной. Это может объяснить методика лучевой терапии и фракционирование. Однако возникает вопрос: почему особенно плохой была выживаемость в группе только хирургического лечения. Основные стандарты определения стадии, возможно, могут приводить к нарушению равновесия в истинной стадии в группе лечения. Исследование университета Мичиган рандомизировало 100 больных с плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой. Хирургическое лечение заключалось в трансхиатальной резекции. Больные в группе химиолучевой терапии получали 45 Гр на 30 процедур с цисплатином, фторурацилом и винбластином. При первом анализе не было отмечено существенной разницы между группами, но к 3-му году появились статистически значимые преимущества комбинированной терапии, с общей выживаемостью 32% в сравнении с 15%. Окончательный анализ показал отсутствие преимуществ выживаемости и продемонстрировал опасность ранней публикации исследования, имеющего, по существу, мало доказательности.

Результаты исследования Австралийскоазиатской группы исследований ЖКТ (AGITG - Australasian Gastro-lntestinal Trials Group) критикуют за низкую дозу лучевой терапии и только один цикл химиотерапии цисплатином и фторурацилом. Несмотря на то, что исследование в целом имело негативный результат, существует некоторая информация о направлении подходов в будущем. Отмечено существенное различие по выживаемости у больных с плоскоклеточной карциномой при гистологическом исследовании (36% в целом) с дополнительной химиолучевой терапией и намного более высокой частотой патологически полного ответа. Необходимо не только провести исследование, но и проявить внимание к качеству всех компонентов лечения и установления стадии, чтобы быть уверенными в том, что не повторяются результаты прошлых исследований. Одно такое исследование, к сожалению, прекращено в США (NCCTG-C9781). Результаты межгруппового исследования INT-0116 (SWOG 9008) были представлены на встрече Американского общества клинических онкологов в 2000 г. Пока это было исследование преимущественно послеоперационной химиолучевой терапии при раке желудка, оно включало опухоли пищеводно-желудочного перехода. Чувствовалось, что позитивные результаты исследования SWOG 9008 будут устраняться дополнительной рандомизацией в исследовании с контрольной группой хирургического лечения. Дополнительное привлечение было уже плохим из-за предоперационной химиолучевой терапии, ставшей общепринятым стандартом помощи в США. Все еще остаются серьезные вопросы, на которые не получены ответы, но группу только хирургического лечения вряд ли будут рассматривать в качестве применимой в Великобритании после результатов исследования химиотерапии OEO2. Существует правильное четкое разделение в будущих исследованиях на аденокарциному и плоскоклеточную карциному. Поскольку отмечена тенденция к лечению плоскоклеточного рака с помощью первичной химиолучевой терапии, роль предоперационной ХЛТ может быть пересмотрена - как средство улучшения исхода для больных с аденокарциномой, который может быть предсказан для все еще имеющихся отрицательных прогностических признаков (например, прогнозируемый положительный циркулярный край) как философии лечения рака прямой кишки. Для этой отобранной группы повышенная токсичность может быть обоснованной.

В настоящее время предоперационную химиолучевую терапию следует рассматривать только в контексте клинических исследований.

Одна из проблем - плохое качество достоверности старых исследований, так как анализ подгрупп имеет ограниченную ценность. При некоторых других заболеваниях отдельные подходы к лечению и исследованию все еще широко применяются. В будущем необходимо движение в сторону отбора больных по специфическим путям развития лечения, основанного на молекулярной патологии и информации о стадии.

Современный подход в Великобритании заключается в более четком проведении предоперационной химиотерапии, чем ХЛТ, особенно при аденокарциноме. Любые дополнительные преимущества от дополнительной лучевой терапии для химиотерапии нивелируются вследствие увеличения частоты осложнений и послеоперационной летальности. В США сохраняется повышенный интерес к оптимизации режимов химиолучевой терапии различными комбинациями препаратов, особенно путем снижения частоты осложнений и летальности с помощью применения новых технологий. В отношении плоскоклеточной карциномы акцент делают на развитии путей применения химиолучевой терапии в качестве окончательного лечения.

Полезно:

Статьи по теме:

Добавить комментарий Отменить ответ

Статьи по теме:

Медицинский сайт Surgeryzone

Информация не является указанием для лечения. По всем вопросам обязательна консультация врача.

Статьи по теме:

Побочные эффекты от химиотерапии

Лечение онкологических заболеваний включает курс химиотерапевтического лечения. Такой метод используется преимущественно на запущенных стадиях ракового процесса, когда пошли отдаленные метастазы по лимфатической и кровеносной системе. Химиотерапия предполагает внутривенное введение сильных медикаментозных противоопухолевых препаратов. Их действие направлено на уничтожение патологических клеток, но особенность и опасность в том, что эти препараты не различаю злокачественные ткани и здоровые. Состояние больного сильно ухудшается после курса химиотерапии, но и раковые клетки частично уничтожаются.

Препараты химиотерапии не одинаково быстро могут уничтожить здоровые клетки, как патологические, и это позволяет их использование. Суть заключается в том, что атипичные клетки делятся значительно быстрее, и химиопрепараты воздействую именно на них. Здоровые клетки поражаются меньше, и это связано с их медленным ростом.

Эффективность лечения и осложнения

Химиотерапевтический метод лечения довольно эффективный и позволяет воздействовать не только на основной очаг злокачественного процесса, но и на отделенные метастазы.

Здоровые клетки после действия препаратов могут восстанавливаться, в отличие от патологических, но не в полной мере. С этим и связаны побочные эффекты химиотерапии.

Большинство осложнений после проведения терапии исчезают практически сразу, но самые опасные и неприятные побочные эффекты химиотерапии остаются, сохраняются на протяжении многих лет.

Наиболее легкие (неопасные) для организма побочные эффекты химиотерапии, это выпадение волос, вследствие повреждения наиболее слабых клеток в организме, волосяных фолликул. Также наиболее подвержены риску ткани стоп и кистей рук.

Тяжелые побочные эффекты от химиотерапии:

• химиотерапевтическое лечение приводит к развитию остеопороза, когда костная ткань слабнет, становится хрупкой и подвергается травматическим повреждениям, при этом очень легко происходят переломы и вывихи;
• лейкемия – наиболее тяжелое осложнение после лечения, возникает редко на фоне приема Циклофосфамида;
• повышенное слезотечение – подобные побочные эффекты от химиотерапии связаны с введением такого препарата, как Адриамицин;
• препарат Такостер, который входит в курс лечения провоцирует после лечения проблемы с сердечно-сосудистой системой, потому его стараются применять в минимальных дозах;
• после применения таких препаратов, как Абраксан и Таксанов, развивается тяжелое облысение, которое довольно сложно поддается лечению, и даже после него, снова возвращается.

Побочные эффекты от химиотерапии проявляются в разной степени после введения препаратов, и это зависит от их силы, состава, формы онкологического заболевания, особенностей организма больного. Рассмотрим наиболее частые побочные эффекты от химиотерапии, которые проявляются, как в процессе лечения, как и после терапии.

Диспепсические нарушения

Тошнота, частая рвота, расстройства кишечника – это наиболее частые побочные эффекты при химиотерапии. Связано это с высокой подверженностью клеток желудка и кишечника к препаратам лечения. Они быстрее всего подвергаются негативному воздействию после приема медикаментов, но при этом также, быстро восстанавливаются. Некоторые пациенты и вовсе не знают об этих проявлениях, а другие ежедневно страдают от них и даже после проведения терапии.

На проявление диспепсических явлений очень сильно влияет эмоциональное состояние пациентов, волнение после постановки диагноза и необходимости провести химиотерапию приводит к расстройствам, и потому предварительно проводится настрой пациентов перед проведением лечения. Тошноту могут вызывать многие факторы, к примеру, после приема некоторых успокоительных препаратов, обезболивающих. Также запоры, нарушения желудочно-кишечного тракта, невозможность нормально поесть приводит к постоянной тошноте со рвотой.

Важно провести корректирующую терапию, направленную на снижение эмоционального напряжения, снятия тошноты, еще до начала лечения. Побочные эффекты при химиотерапии могут стать противопоказанием для лечения у людей с ослабленным организмом, при наличии инфекционных заболеваний и хронических заболеваний крови. Основной метод борьбы с незначительным негативным действием лечения – это направленная медикаментозная терапия для снятия основных симптомов.

Выпадение волос

Побочные эффекты при химиотерапии связаны с нарушением функционирования здоровых клеток в организме. Наиболее подвержены негативному воздействию волосяные фолликулы, и потому очень часто неблагоприятное действие введения препаратов сказывается на волосяном покрове.

Сильные медикаментозные препараты разрушают клетки, из которых растут волосы, потому облысение происходит не только на голове, но и может быть по всему телу. По-другому это побочное действие называется алопеция. Алопеция может проявиться уже через несколько дней или недель после начала лечения рака. Химиотерапия, побочные эффекты которой сосредоточены только на выпадении волос, не представляет для пациента опасности, но, в свою очередь, приносит сильный эмоциональный дискомфорт.

В некоторых ситуациях можно предупредить выпадение волос, для этого необходимо соблюдать следующие рекомендации:

• индивидуально подобрать средства личной гигиены на основе натуральных растений, которые укрепляют волосяные фолликулы;
• короткая стрижка позволит привыкнуть к новому образу и станет легче бороться с этим после лечения;
• когда волосы выпали необходимо следить за кожей головы, на ночь надевать теплый платок, защищать голову от ветра и жаркой погоды, избегать сквозняков;
• в летнее время необходимо использовать солнцезащитный крем, который предупредит еще большее повреждение кожи на голове.

Анемия

Такие побочные эффекты при химиотерапии, как анемические проявления, связаны с нарушением красных кровяных телец. Ткани питаются кислородом из эритроцитов, а уменьшение их количества приводит к недостатку кислорода, и это проявляется анемическим синдромом. Параллельно с этим возникает отдышка, постоянная слабость, бледность кожных покровов, хроническая усталость.

Такие побочные эффекты требуют немедленного лечения. При появлении таких симптомов, как головокружение, частое сердцебиение, нехватка воздуха и общая слабость, необходимо немедленно обратится к врачу для начала соответствующей терапии.

• продолжительный сон не менее 7 часов позволит сохранить больше энергии и сократить неблагоприятное действие лечения онкологии;
• ежедневные прогулки на свежем воздухе наполнят организм кислородом;
• нужно беречь силы, совершать только самую необходимую работу на время лечения;
• правильное питание.

Нарушение аппетита

Нарушение аппетита, похудение – это побочные эффекты, которые не только влияют на физическое состояние, но и угнетают морально. Потому необходимо правильно создать диету и следовать ей на период всего лечения и после него. Важным моментом является употребление достаточного количества жидкости, что позволит нормализовать водный баланс, избежать истощения и улучшить аппетит.

Любые побочные эффекты могут сказаться на состоянии аппетита, некоторые пациенты и вовсе отказываются от употребления пищи, а остальные испытывают к некоторым продуктам отвращение. Чтобы этого избежать, необходимо ежедневно употреблять полезные продукты, после чего следить за изменениями в организме, корректировать диету и создать ее самостоятельно на основе наблюдений за своим состоянием. Чаще всего этим занимается не сам пациент, а диетолог вместе с онкологом на основе применяемых препаратов и общего состояния больного.

Кушать в процессе лечения и после курса химиотерапии необходимо в одинаковое время, дабы организм привыкал и не отторгал пищу в установленное время. Также лучше употреблять еду часто, но маленькими порциями, при этом еда должна быть разнообразной, высококалорийной, свежей и полезной.

Нужно вести специальный дневник питания, в котором указывать все продукты и их количество, которые употребляются в течение дня. Это поможет проследить за различными сбоями в организме и правильно создать специальную постоянную диету. В случае нарушения состояния, записанная информация поможет определить, какие продукты питания лучше исключить из своего рациона.

Цвет кожи и ногтей

Медикаментозное лечение оказывает негативное действие на состояние ногтей и кожи, после введения сильнодействующих препаратов есть риск аллергических реакций, но это наименьшее, что может случиться в организме. После лечения очень часто у пациентов проявляется крапивница, различная сыпь, гнойные раны на теле.

Кожа становится сухой или, напротив, повышается потоотделение, некоторые участки тела начинают чесаться и это может привести к раздражению кожи присоединению вторичной инфекции.

Все процессы внутренних органов видно на коже, это значит, что любое нарушение можно определить по изменению цвета лица, наличие на ней гнойников или других проявлений.

Нарушение памяти

У больных после химиотерапевтического лечения очень часто нарушается память и мыслительные процессы. Это связано с негативным действием на клетки мозга некоторых противоопухолевых препаратов. Пациенты после лечения трудно решают обычные задачи, не могут собраться и долго думают над вопросом. При этом все знания сохраняются, но происходит некая заторможенность, невозможность быстро воспроизвести ответ. Таким пациентам очень трудно на чем-то концентрироваться, они забывают номера телефонов и имена.

При появлении таких симптомов, как постоянная тоска, мутное сознание, тяжесть в голове, трудность в запоминании, необходимо сообщить об этом лечащем врачу для изменения лечения.

Отеки

Частым последствием лечения рака можно выделить отеки, которые могут быть связаны с непроходимостью лимфы, нарушением кровообращения, сидячим образом жизни. Некоторые формы рака требуют хирургического удаления не только патологического очага, но и регионарных лимфатических узлов. Удаление узлов приводит к застою жидкости, она скапливается в нижних конечностях, руках, и даже легких.

Наиболее опасным считается отек легких, так как жидкость не выделяется из них обратно самостоятельно, и это может привести к летальному исходу.

Лечение отеков проводится путем хирургического лечения – проводится лимфодренаж. Предварительно назначаются диуретические препараты, физиотерапевтические методы, лечебная физкультура, корректируется питание.

Каждый побочный эффект в разной степени влияет на состояние организма, некоторые проходят бесследно, а другие навсегда изменяют состояние здоровья.

Навигация по записям

Оставить комментарий Отменить

Обращаться нужно к дерматологу и хирургу. Методы лечения могут быть разными, в зависимости от того, какой у вас случай. Обычно такие высыпания лечатся прижиганием, хирургическим иссечением или облучением. .

Рак - лечение и профилактика cможет принять любую посещаемость благодаря кешированию WP Super Cache

Виды химиотерапии

1. 2. Классификация
2. 3. Как вводят химиопрепараты?
3. 4. Как подбирают дозировки?

Что такое химиотерапия? Как она работает? Основные виды химиотерапии. Побочные эффекты и методы борьбы с ними. Как проводят курсы лечения? Что такое циклы?

Химиотерапия вместе с хирургией и лучевой терапией входит в классическую тройку лечения онкологических заболеваний.

Как работают химиопрепараты?

Раковые клетки отличаются от здоровых способностью к бесконтрольному делению. Существуют разные группы химиопрепаратов с разными механизмами действия, но суть их работы всегда сводится к тому, что они поражают быстро размножающие клетки – не только раковые, но и здоровые, поэтому для химиотерапии зачастую характерны серьезные побочные эффекты.

Все химиопрепараты делят на две большие группы. Цитостатические (цитостатики) останавливают клеточное деление. Раковые клетки не могут размножаться, в них запускается механизм запрограммированной клеточной гибели – апоптоз. Цитотоксические препараты непосредственно вызывают гибель опухолевых клеток.

Назначением химиотерапии занимается онколог или более узкоспециализированный врач – химиотерапевт. Выбор препаратов зависит от некоторых факторов:

• Тип рака и его молекулярно-генетические характеристики. Разные опухоли чувствительны к разным лекарствам.
• Стадия рака.
• Виды лечения, которые применялись прежде.
• Возраст и общее состояние здоровья больного.
• Наличие сопутствующих заболеваний.

Можно назначать монотерапию одним препаратом, но лучшего эффекта обычно удается достичь, когда пациент получает комбинацию химиопрепаратов с разными механизмами действия. Нередко химиотерапию сочетают с другими видами лечения.

Классификация

Выделяют следующие основные разновидности химиотерапии:

• Неоадъювантная. Проводится до хирургического вмешательства. В данном случае ее основная цель – уменьшить размеры опухоли, чтобы хирургу было проще ее удалить.
• Адъювантная. Проводится после хирургического лечения. Опухоль удалена, но в организме пациента могли остаться раковые клетки. Химиотерапия помогает уничтожить их и предотвратить рецидив.
• В качестве основного вида лечения. Химиопрепараты могут стать основным методом лечения рака, когда операция противопоказана или неэффективна (на поздних стадиях).
• Химиолучевая терапия. Термин, который обозначает сочетание химиотерапии и лучевой терапии. При этом повышается эффективность, но возрастает риск побочных эффектов.
• Химиоэмболизация. Специфическая разновидность лечения, когда в артерию, питающую опухоль, вводят эмболизирующий препарат в сочетании с химиопрепаратом. Частички эмболизирующего препарата перекрывают просвет сосудов, лишая опухоль кислорода и питательных веществ, а химиопрепарат атакует раковые клетки.

Химиотерапия применяется как для радикального (с целью полного уничтожения опухоли и наступления ремиссии), так и для паллиативного (сокращение размеров опухоли, борьба с симптомами, продление жизни пациента) лечения.

Как вводят химиопрепараты?

Чаще всего химиопрепараты вводят в виде растворов внутривенно, через иглу, катетер или имплантируемые порт-системы. Иногда их принимают в виде таблеток. Такая химиотерапия называется системной, потому что лекарство поступает в системный кровоток и разносится по всему организму.

В отдельных случаях проводят местную химиотерапию: препарат вводят непосредственно в место, где находится опухоль:

• Интраартериально – в питающую опухоль артерию.
• В брюшную полость.
• В плевральную полость.
• Под оболочки головного и спинного мозга.
• В желудочки головного мозга.
• В мочевой пузырь.
• Существуют препараты для втирания в кожу.

Местное введение препарата помогает предотвратить его воздействие на здоровые органы и избежать серьезных побочных эффектов.

Как подбирают дозировки?

Правильный подбор доз химиопрепаратов – ответственная задача. Если дозировка будет слишком маленькой, это снизит шансы на успешное лечение, а если слишком большой – сильно возрастут риски тяжелых побочных эффектов. Коридор между эффективностью и безопасностью, в котором приходится лавировать врачу-химиотерапевту, зачастую очень узкий.

Существуют два основных метода расчета доз химиопрепаратов: по весу пациента и по площади его тела. Для отдельных групп онкобольных дозировки нужно подбирать индивидуально:

• Пожилые люди.
• Пациенты, у которых нарушено питание, в состоянии истощения.
• Пациенты, имеющие избыточную массу тела или ожирение.
• Пациенты, которые имеют сопутствующие проблемы со здоровьем и, помимо химиопрепаратов, вынуждены принимать другие лекарства.
• Люди, страдающие анемией, иммунодефицитными состояниями, нарушением свертываемости крови, болезнями почек и печени.
• Дети.
• Пациенты, у которых химиотерапия сочетается с лучевой терапией.

Как долго длится курс лечения?

На этот вопрос сложно дать однозначный ответ. Это индивидуально. Курсы могут иметь разную продолжительность. Некоторым больным достаточно одного курса лечения, другим требуется несколько. В первую очередь это определяется типом и стадией рака, его молекулярно-генетическими характеристиками, общим состоянием здоровья пациента, разновидностью химиопрепаратов, которые было решено использовать, протоколами химиотерапии.

Что такое циклы химиотерапии?

Так как химиопрепараты атакуют все быстро размножающиеся клетки без разбора, все они в той или иной степени токсичны для организма. Поэтому их нельзя вводить постоянно в течение длительного времени. Организму нужны передышки, чтобы восстановиться.

Химиотерапию проводят циклами. Лекарство вводят однократно, либо в течение нескольких дней подряд, либо в течение нескольких дней через день, после чего следует перерыв. Продолжительность циклов бывает разной. Обычно она измеряется неделями и составляет 7, 14, 21, 28 дней.

Курс лечения может включать несколько циклов. Врач выбирает оптимальный график введения препаратов, который, с одной стороны, помогает добиться максимальной эффективности, в то же время обеспечивает минимальный риск побочных эффектов.

Что такое протоколы химиотерапии?

Правильный подбор химиопрепаратов, их комбинаций и доз – сложная задача. Для того чтобы ее эффективно решить, опыта одного врача не хватит. По всему миру проведены многочисленные исследования с участием тысяч пациентов, их результаты легли в основу протоколов химиотерапии. В этих документах подробно прописаны все нюансы назначения химиотерапии при разных типах и стадиях рака.

В разных странах врачи могут руководствоваться разными протоколами химиотерапии. Некоторые из них полностью или частично устарели, другие учитывают наиболее современные достижения в области онкологии.

Конечно, классический врачебный принцип – «лечи больного, а не болезнь» – никуда не исчезает. Работая в рамках того или иного протокола, врач всегда должен учитывать индивидуальные особенности пациента. Такое лечение рака называется персонализированным.

Какими побочными эффектами обладают химиопрепараты?

За счет того, что химиопрепараты атакуют не только опухолевые, но и активно размножающиеся здоровые клетки, они обладают многочисленными побочными эффектами. Пациент может испытывать:

• Боли в разных частях тела.
• Тошноту и рвоту.
• Выпадение волос, изменение ногтей.
• Нарушение аппетита и извращение вкуса.
• Диарею или запоры.
• Повышенную утомляемость.

Химиотерапия может приводить к изменениям со стороны крови: повышенной кровоточивости, анемии, снижению иммунитета, при этом повышается риск инфекционных осложнений. Разные сочетания химиопрепаратов токсичны в разной степени.

Можно ли справиться с побочными эффектами химиотерапии? Существуют некоторые эффективные способы:

• В первую очередь врач даст некоторые рекомендации по поводу образа жизни, питания.
• Для защиты волос и ногтей во время введения препаратов используют охлаждающие шапочки, специальные охлаждающие пакеты для рук и ног.
• Поддерживающая терапия помогает справиться с неприятными симптомами и перенести курс химиотерапии более комфортно.
• Если эти меры не помогают, приходится снижать дозы химиопрепаратов, заменять их более безопасными. Это может негативно повлиять на эффективность лечения.

1. 1. Как работают химиопрепараты?
2. 2. Классификация
3. 3. Как вводят химиопрепараты?
4. 4. Как подбирают дозировки?
5. 5. Как долго длится курс лечения?
6. 6. Что такое циклы химиотерапии?
7. 7. Что такое протоколы химиотерапии?
8. 8. Какими побочными эффектами обладают химиопрепараты?

Последние новости

Получите бесплатную консультацию

Мы с удовольствием ответим на все интересующие вас вопросы и посоветуем, что делать именно в вашей ситуации.

Режим работы - круглосуточно

Способ коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и касается коррекции депрессии кроветворения, обусловленной химиолучевой терапией. Для этого предлагается использовать нуклеоспермат натрия, полученный из молок осетровых рыб, в дозах,0 мг. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и касается способов коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии у онкологических больных.

Одним из наиболее опасных осложнений химиолучевой терапии является депрессия кроветворения, возникающая при назначении даже терапевтических доз цитостатиков . Это осложнение не только делает невозможным продолжение адекватного курса химиотерапии, но и повышает риск развития бактериальных инфекций, а иногда приводит и к летальному исходу .

Арсенал способов коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии достаточно разнообразен. Используют пересадку костного мозга, введение лейкомассы, колонистимулирующих факторов, а также фармакологических препаратов - пентоксила, зимозана, витаминов различных групп . Однако пересадка костного мозга сопряжена с дополнительным травматическим вмешательством, а введение лейкомассы может вызвать иммунный конфликт . В то же время, лекарственная терапия недостаточно эффективна .

Известен способ коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии, включающий введение нуклеината натрия (соль нуклеиновых кислот, получаемых гидролизом дрожжей) в виде 2-5% раствора по 5-10 мл внутримышечного, 1-2 раза в день в течение 10 и более дней. Однако инъекции нуклеината натрия чрезвычайно болезненны, а эффективность невелика . В то же время, многочисленные исследования в этом направлении дезоксирибонуклеиновой кислоты и ее солей находятся пока на доклиническом уровне .

Сущность изобретения состоит в том, что в заявленном способе используют препарат натрия нуклеоспермат в дозахмг. Перед введением препарат нагревают до 37 o C, а введение осуществляют подкожно, медленно, причем при «острой» лейкопении препарат вводят со второго дня применения ударной дозы цитостатиков, например, по схеме САМ, и введение осуществляют в течение 1-10 дн.

При «хронической» лейкопении введение препарата осуществляют после курса проведения химиотерапии, однократно, или в течение 3-8 дн.

Препарат натрия нуклеоспермат представляет собой смесь натриевых солей полихлоргидратов дериватов дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот из спермы осетровых рыб с содержанием нуклеиновых кислот в пересчете на Na-ДНК от 90 до 105% с отношением азота к фосфору от 1,3 до 1,8 и 1,8 M.M.000 Д.

Под «хронической» лейкопенией подразумевается лейкопения, вызванная различными агентами (химиотерапия, лучевая терапия, химиолучевая терапия), существующая у больного в течениенедель без тенденции к спонтанному восстановлению.

Под «острой» лейкопенией подразумевается лейкопения, вызванная введением ударных доз цитостатиков, с заведомо известными сроками развития и восстановления глубокой лейкопении.

Для раскрытия сущности изобретения приведены результаты клинических исследований натрия нуклеоспермата у онкологических больных с побочными эффектами от химиолучевой терапии. Исследования проведены в ОНЦ РАМН, МНИОИ им. Герцена, НИИ ДИХ и других. Всего исследован 71 больной с различной локализацией опухолей (рак легкого, рак молочной железы, мемфосаркома, нейробластома).

1. Исследование натрия нуклеоспермата у больных с хронической лейкопенией.

В исследуемую группу вошли больные с различной локализацией опухолей с развившейся хронической лейкопенией. К моменту планируемого очередного курса лечения, уровень лейкоцитов в крови составил ниже 2000 в 1 мм 3 крови. До начала применения натрия нуклеоспермата проводили два повторных анализа крови и, если число лейкоцитов оставалось ниже 2000, в тот же день вводили препарат.

Натрия нуклеоспермат вводили в разовой дозе 75 мг (5 мл 1,5%-ного раствора) или в разовой дозе 150 мг (10 мл 1,5%-ного раствора) однократно или в течение 3-8 дн. Перед введением флакон с препаратом подогревали до 37 o C, после чего содержимое флакона вводили больным подкожно в течение 1 мин.

Эффективность применения препарата оценивали при исследовании крови (лейкоциты) на 1, 3, 5 и 7 дни, а также миелограммы на 6-7 сут после введения препарата.

В период исследования больные не получали дополнительно гемостимуляторов, витаминов, кортикостероидов и гемотрансфузий.

Результаты исследований показали, что при использовании натрия нуклеоспермата удалось восстановить число лейкоцитов периферической крови до 3000 и более у 87% больных. Восстановление числа лейкоцитов отмечалось в среднем на 6,3 сут. Характерно, что подъем числа лейкоцитов в периферической крови сопровождался увеличением содержания миелокариоцитов в пунктате костного мозга в среднем в 3,7 раза. Во всех случаях после введения препарата по заявляемому способу химиотерапия была продолжена в запланированных дозах. Во всех случаях при прохождении химиотерапии дальнейшего снижения числа лейкоцитов не происходило.

Эффективность использования натрия нуклеоспермата у больных с хронической лейкопенией иллюстрирует табл. 1.

Из представленной табл. 1 видно, что введение препарата как однократно, так и в течение 3-8 днмг вызывает значительный лейкостимулирующий эффект у онкологических больных.

2. Исследование натрия нуклеоспермата у больных с острой лейкопенией.

В исследуемую группу вошли больные с «острой» лейкопенией, которые получили комбинированную химиотерапию в инверсивном режиме по схеме САМ по поводу мелкоклеточного рака легкого. До начала лечения больным проводилось полное клиническое обследование (рентгенография легких, КТ печени, надпочечников, мозга, сканирование скелета, биохимическое исследование крови, миелограмма).

Больные с морфологически доказанным локализованным МРЛ в первый день лечения получали: циклофосфан 1,5 г/м 2 в/в; адриамицин 60 мг/м 2 в/в; метотрексат 30 мг/м 2 в/в.

Начиная со второго дня лечения больным вводили натрия нуклеоспермат подкожно в разовой дозе 75 мг (5 мл 1,5%-ного раствора) или 150 мг (10 мл 1,5%-ного раствора). Перед введением флакон с препаратом подогревали до 37 o C, после чего содержимое флакона вводили больным подкожно медленно в течение 1 мин. Введение препарата продолжали в течение 5 или 10 дн.

Анализы крови проводились ежедневно с 2 по 20 дни; надни проводилась контрольная миелограмма. В период исследования больные не получали других гемостимуляторов, витамины, кортикостероиды и гемотрансфузии.

В результате проведенных исследований было показано следующее.

Из 14 больных, получавших натрия нуклеоспермат в течение 5 или 10 дней, препарат в разовой дозе 75 мг введен 5 больным (12 курсов химиотерапии), а в разовой дозе 150 мг - 9 больным (22 курса терапии). Результаты представлены в табл. 2. Как следует из таблицы, лейкопения 3-й степени была выявлена у 41 (45%) больных, а 4-й степени - у 58 (27%) больных. Применение препарата позволило провести химиотерапию без лейкопении или с незначительным снижением числа лейкоцитов до 1-2 степени у 20 (36%) больных. Сравнение эффективности натрия нуклеоспермата в зависимости от величины разовой дозы выявило некоторое усиление гемостимулирующего действия при использовании дозы 150 мг (фиг. 1). Глубокая лейкопения (4 степени) наступила при применении дозы 75 мг у 58% больных, а при применении дозы 150 мг только у 27% (различия статистически недостоверны).

Сроки восстановления показателей крови у 14 больных МРЛ представлены в табл. 3. У больных, получивших препарат нуклеоспермат натрия в разовой дозе 75 мг, средние сроки восстановления лейкоцитов, рассчитанные от начала введения препарата, колебались от 17,2 дней на 1 курс до 15,дней на 2 и 3 курсах. У больных, получивших в разовой дозе 150 мг, эти показатели были соответственно 15,8 - 16,3 - 11,0 дней. Средние сроки восстановления лейкоцитов, рассчитанные от окончании курса введения препарата в указанных дозах, составляли 7,3 дней на 1-м курсе до 5,8 - 6,0 нам курсах. Сокращение сроков восстановления лейкоцитов к 3-му курсу связано, по-видимому, с накоплением препарата или с его кумулятивным действием на костный мозг.

Из 14 больных лейкопенияй степени отмечалась у 12 больных, только у 1 была лейкопения 4-й степени. Длительность лейкопении 3-й степени у больных, получивших натрия нуклеоспермат в разовой дозе 150 мг в течение 10 дней, сокращалась отдней на 1-м курсе додней на 2-м курсе (фиг. 2). Этот же показатель, полученный в группе 19 больных, получавших GM-CSF (данные отделения химиотерапии ОНЦ, 1993), составилдней.

На фиг. 2 представлено среднее число лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови больных МРЛ в полулогарифмической системе координат. Кривые, демонстрирующие показатели кроветворения на фоне применения натрия нуклеоспермата приведены в сравнении с числом нейтрофилов, рассчитанным для больных, не получавших гемостимуляторов после аналогичной интенсивной химиотерапии по поводу МРЛ («плацебо», n-108, Crowford et al., 1991). Видно, что при использовании натрия нуклеоспермата происходит стимуляция лейкоцитов за счет нейтрофилов, чего не отмечается в группе с «плацебо». Стимуляция выражается в уменьшении глубины лейко- и нейтропении в 2 - 2,5 раза; отсутствии лейкопениий степени и нейтропении 4-й степени; сокращении сроков нейтропении 3 степени с 7 до 5 дней.

В табл. 4 показана сравнительная характеристика восстановления кроветворения у больных с интенсивной химиотерапией без применения гемостимуляторов (плацебо) с натрия нуклеосперматом и с G-CSF. Как следует из приведенных данных, в группе с «плацебо» нейтропения 3 степени продолжалась от 7 до 11 дней, тогда как при применении нуклеоспермата она сокращалась додней, а при применении G-CSF додней. Нейтропения 4 степени в группе с «плацебо» длиласьдней, с натрия нуклеосперматом - 1 день, а с G-CSF - 2 дня. Максимальная нейтропения в группе с «плацебо» достигала 100 клеток, с натрия нуклеосперматомклеток и с G-CSFклеток. Срок наступления максимальной нейтропении был одинаковым во всех группах сравнения и равнялся 10 дням. Первый день восстановления нейтрофилов до 1000 клеток был, соответственно, а до 2000 клеток, соответственно.

При анализе эффективности натрия нуклеоспермата у больных после проведения 1-го курса химиотерапии были отмечены следующие результаты (табл. 5). Количество больных, у которых число лейкоцитов достигло 3000 клеток, а нейтрофилов 2000 клеток кдню, составило 11 человек (85%). Число больных, которым возможно было проведение 2-го курса лечения надень составило 8 человек (62%).

Изучение миелограмм у 9 больных показало (табл. 6), что показатели костно-мозгового кроветворения у всех больных до начала химиотерапии были в пределах нормы. После химиотерапии на фоне натрия нуклеоспермата у 6 больных отмечалось «уменьшение миелокариоцитов за счет миелоцитов и промиелоцитов на%, а у трех больныхсутки отмечалось значительное увеличение молодых форм гранулоцитопоэза (промиелоцитов и миелоцитов) и соответственное увеличение индекса созревания нейтрофилов от 0,8 до 5,7 - 18,0. Относительное количество лимфоцитов при этом увеличивалось на%, в то же время количество клеток эритроидного ростка оставалось без изменений.

Очевидно, что применение натрия нуклеоспермата у 14 больных МРЛ на фоне интенсивной химиотерапии позволило уменьшить глубину лейко- и нейтропении, сократить их длительность, провести химиотерапию без септических осложнений и у 63% больных начинать повторные курсы химиотерапии с интерваламидней.

Таким образом, клиническое изучение натрия нуклеоспермата у онкологических больных позволило сделать следующие выводы.

1. Натрия нуклеоспермат у больных с хронической лейкопенией восстанавливает лейкоцитарный состав периферической крови (эффективность 87%).

2. Параллельно отмечается повышение числа миелокариоцитов в пунктате костного мозга (в 3,7 раза).

3. Применение натрия нуклеоспермата позволяет не только восстановить показатели кроветворения, но и продолжить химиотерапию в запланированном режиме.

4. Применение натрия нуклеоспермата у больных с острой лейкопенией на фоне интенсивной химиотерапии оказывает гемостимулирующий эффект и позволяет предотвратить развитие глубокой лейкопении и нейтропении и связанных с этим септических состояний.

Гемостимулирующий эффект натрия нуклеоспермата связан со стимуляцией гранулоцитопоэза (промиелоцитов и миелоцитов), что проявляется в увеличении индекса созревания нейтрофилов более чем в 7 раз.

Пример, иллюстрирующый сущность изобретения.

Больной Быков И.А., 1939 г.р. Амбулаторная карта N 94/5157.

Диагноз: лимфосаркома всех групп периферических лимфоузлов, забрюшинных лимфоузлов печени, селезенки с лейкемизацией по типу пролимфоцитарного лейкоза, IV Аст.

Гистологическое заключение: N 225/94 от 13.01.94 г. Лимфосаркома из клеток типа пролимфоцитов. 16..03.й курс терапии по схеме ХВПП (лейкеран 10 мг. per. os, винбластин 10 мг в/в 1,8 дни, натулан по 150 мг per.osдни, преднизалон по 60 мг/суткидни.

2-й курс х/терапии не начат в связи с лейкопенией 01/IV, 04/IV.

04.04.94 г. введен натрия нуклеоспермат, в соответствии с протоколом исследования.

Результаты анализа крови: 06.04 тромбоциты, 08.04 тромбоциты.

Таким образом, заявленный способ коррекции побочных эффектов химиотерапии по сравнению с известными обладает следующими преимуществами.

1. Эффективно восстанавливает лейкоцитарный состав периферической крови при острой и хронической лейкопении.

2. Стимулирует костномозговое кроветворение.

3. Позволяет продолжить адекватную химиотерапию в запланированном режиме.

4. Снижает риск и частоту инфекционных осложнений.

5. Не обладает отрицательным воздействием на организм.

Все изложенное свидетельствует о возможности широкого использования заявленного способа в клинической практике.

Литература 1. Белоус А.М. Экзогенные нуклеиновые кислоты и восстановительные процессы.-М.: Медицина, 1974, с..

2. Гершанович М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.-М.: Медицина 1974, с..

3. Логинов А.С. и др. Репаративное действие препаратов нуклеиновых кислот при экспериментальной язве желудка. Бюлл. эксп. биол. и мед., N 7, 1991.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, т. 2, 1985.

5. Рычнев В.Е. Нуклеиновые кислоты и их терапевтическое применение. Врачебное дело, N 8, 1981, с..

6. Слинчак С.М. Онкология. - Киев, Вища школа, 1989, с..

7. Bregni M, S.Siena Breakthrough in cytokine therapy: an overview of GM-CSF. Royal Society of Medicine Services Int.Congress and Symposium Series 1992, N 170, p. 1 - 6.

8. P. Gupta et al. Bone Marrow Transplantation, 1992, N 9, p..

9. P. Riikonen, V. Saarinen. Medical and Pediatric Oncology, 1992, N 20, p..

1. Способ коррекции депрессии кровотечения, обусловленной химиолучевой терапией, включающий инъекционное введение производных нуклеиновых кислот, полученных из молок осетровых рыб, отличающийся тем, что используют препарат натрия нуклеоспермат, представляющий собой смесь натриевых солей полихлоргидратов дериватов дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот с содержанием нуклеиновых кислот в пересчете на Na-ДНК% с соотношением азота к фосфору от 1,3 до 1,8 и 1,8, М.М.000 Д, в дозах,0 мг, причем перед введением препарат нагревают, а введение осуществляют подкожно медленно.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при острой лейкопении препарат вводят с второго дня применения цитостатиков по схеме САМ в течениедней.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что при хронической лейкопении введение осуществляют после курса проведения химиотерапии однократно или в течениедней.