Schema cursului:

1. Antigene: definiție, structură, proprietăți de bază.

2. Antigenele microorganismelor.

3. Antigeni ai oamenilor și animalelor.

4. Anticorpi: definiție, funcții principale, structură.

5. Clase de imunoglobuline, caracteristicile acestora.

6. Dinamica formării anticorpilor.

Antigeni (din greacă. anti- împotriva, genos- crea; termen propus în 1899 Deutsch) - substanțe de diverse origini care poartă semne de străinătate genetică și, introduse în organism, provoacă dezvoltarea unor reacții imunologice specifice.

Principalele funcții ale antigenelor:

Inducerea unui răspuns imunologic (sinteza anticorpilor și lansarea reacțiilor de imunitate celulară).

Aceștia interacționează în mod specific cu anticorpii rezultați (in vivo și in vitro).

Furnizați memorie imunologică- capacitatea organismului de a răspunde la introducerea repetată a unui antigen cu o reacție imunologică caracterizată printr-o putere mai mare și o dezvoltare mai rapidă.

Determinați dezvoltarea toleranta imunologica- lipsa unui răspuns imun la un antigen specific, menținând în același timp capacitatea de a avea un răspuns imun la alți antigene.

Structura antigenelor:

Antigenele constau din 2 părți:

1. Purtător cu greutate moleculară mare (schlepper)- o proteină cu un înalt polimer care determină antigenitatea și imunogenitatea antigenului.

2. Grupuri determinante (epitopi)- structuri de suprafață ale antigenului, complementare centrului activ al anticorpilor sau receptorului limfocitelor T și care determină specificitatea antigenului. Pe un purtător pot exista mai mulți epitopi diferiți, constând din peptide sau lipopolizaharide și localizați în părți diferite moleculele de antigen. Diversitatea lor se realizează datorită unui mozaic de reziduuri de aminoacizi sau lipopolizaharide situate pe suprafața proteinei.

Numărul de grupuri determinanți sau epitopi determină valența antigenului.

Valenta antigenului- numarul de epitopi identici de pe o molecula de antigen, egal cu numarul de molecule de anticorpi care se pot atasa de aceasta.

Principalele proprietăți ale antigenelor:

1. Imunogenitate- capacitatea de a induce imunitatea, imunitate la infecție (folosită pentru a caracteriza agenți infecțioși).

2. Antigenicitate- capacitatea de a induce formarea de anticorpi specifici (o variantă particulară a imunogenității).

3. Specificitate- o proprietate prin care antigenele diferă între ele și determină capacitatea de a reacționa selectiv cu anticorpi specifici sau limfocitele sensibilizate.

Imunogenitatea, antigenitatea și specificitatea depind de mulți factori.

Factori care determină antigenitatea:

- Stranietate (eterogenitate)- proprietatea determinată genetic a antigenilor unor specii de animale de a diferi de antigenele altor specii de animale (cu cât animalele sunt mai departe unele de altele din punct de vedere fenotipic, cu atât mai multă antigenitate au unele în raport cu altele).

- Greutate moleculară trebuie să fie de cel puțin 10.000 daltoni; cu creșterea greutății moleculare, antigenitatea crește.

- Natura chimică și omogenitatea chimică: cele mai antigenice sunt proteinele, complexele lor cu lipide (lipoproteine), cu carbohidrați (glicoproteine), cu acizi nucleici (nucleoproteine), precum și polizaharide complexe (cu o masă mai mare de 100.000 D), lipopolizaharide; Acizii nucleici și lipidele în sine sunt neimunogene din cauza rigidității structurale insuficiente.

- Rigiditatea structurii(pe lângă o anumită natură chimică, antigenele trebuie să aibă o anumită rigiditate a structurii, de exemplu, proteinele denaturate nu au antigenicitate).

- Solubilitate(proteinele insolubile nu pot fi în faza coloidală și nu provoacă dezvoltarea reacțiilor imune).

Factori care determină imunogenitatea:

Proprietățile antigenelor.

Mod de administrare a antigenului (oral, intradermic, intramuscular).

Doza de antigen.

Interval între administrații.

Starea unui macroorganism imunizat.

Rata de distrugere a antigenului din organism și eliminarea acestuia din organism.

Imunogenitatea și antigenitatea pot să nu fie la fel! De exemplu, bacilul dizenteriei este foarte antigenic, dar nu este dezvoltată o imunitate pronunțată împotriva dizenteriei.

Factorii care determină specificitatea:

Natura chimică a determinantului antigenic.

Structura determinantului antigenic (tipul și secvența aminoacizilor din lanțul polipeptidic primar).

Configurația spațială a determinanților antigenici.

Tipuri de antigene după structură:

1. Haptene (antigene defecte)- acesta este un grup determinant pur (au o greutate moleculară mică, nu sunt recunoscuți de celulele imunocompetente, au doar specificitate, adică nu sunt capabili să provoace formarea de anticorpi, ci intră într-o reacție specifică cu aceștia):

- simplu- interactioneaza cu anticorpii din organism, dar nu sunt capabili sa reactioneze cu acestia in vitro;

- complex- interactioneaza cu anticorpii in vivo si in vitro.

2. Antigene complete (conjugate).- se formează atunci când o haptenă se leagă de un purtător cu greutate moleculară mare care este imunogen.

3. Jumătate de haptene- sunt radicali anorganici (J -, Cr -, Br -, N +) legați de molecule proteice.

4. Proantigene- haptene care se pot atasa de proteinele corpului si le pot sensibiliza ca autoantigene.

5. Tolerogene- antigeni care pot suprima reacțiile imunologice cu dezvoltarea unei incapacități specifice de a răspunde la acestea.

Tipuri de antigene în funcție de gradul de străinătate:

1. Antigeni de specie- antigeni ai unui anumit tip de organism.

2. Antigene de grup (aloantigene)- antigene care provoacă diferențe intraspecifice la indivizii aceleiași specii, împărțindu-le în grupuri (serogrupuri la microorganisme, grupe sanguine la om).

3. Antigene individuale (izoantigene)- antigenele unui anumit individ.

4. Antigene eterogene (reacție încrucișată, xenoantigene).- antigene comune organismelor tipuri diferite, departe unul de altul:

- mimica antigenică- absența pe termen lung a unei reacții imunologice la antigene datorită asemănării cu antigenele gazdei (microorganismele nu sunt recunoscute ca străine);

- reacții încrucișate- anticorpii formați împotriva antigenelor microorganismelor intră în contact cu antigenele gazdei și pot provoca un proces imunologic (de exemplu: streptococul hemolitic are antigene cu reacție încrucișată cu antigenele miocardului și glomerulilor renali; virusul rujeolei are antigene cu reacție încrucișată; la proteina mielină, prin urmare reacția imună contribuie la demielinizarea fibrelor nervoase și la dezvoltarea sclerozei multiple).

Antigenele microorganismelor în funcție de poziția sistematică:

1. Specific speciei- antigeni ai unui tip de microorganism.

2. Specific grupului- antigeni dintr-un grup din cadrul unei specii (împarte microorganismele în serogrupuri).

3. Specific tip- antigene de un tip (variantă) în cadrul unei specii (împart microorganismele în serovare/serotipuri).

Antigenul este un biopolimer de natură organică, străin genetic unui macroorganism, care, atunci când intră în acesta din urmă, este recunoscut de sistemul său imunitar și provoacă reacții imune care vizează eliminarea acestuia.

Structura antigenului: purtător + epitopi (Determinantul antigenic este o parte distinctă a moleculei de antigen care determină specificitatea limfocitelor AT și T efectoare în răspunsul imun). Numărul de epitopi determină valența antigenului. Epitopul este complementar cu situsul activ al receptorului AT sau al celulelor T.

1. Distinge liniar, sau secvenţial, determinanti antigenici (de exemplu, secvența primară de aminoacizi a lanțului peptidic) și superficial, sau con formațională (situat pe suprafata moleculei de antigen si rezultat dintr-o conformatie secundara sau superioara).

2. În plus, există Sfârşit epitopi înalți (situat la capetele moleculei de antigen) Și central .

3. De asemenea, determina „adânc”, sau ascuns, determinanţi antigenici care apar în timpul distrugerii biopolimerului.

Mărimea determinantului antigenic este mică, dar poate varia. Este determinată de caracteristicile receptorului antigen al factorului de imunitate, pe de o parte, și de tipul de epitop, pe de altă parte.

De exemplu, regiunea de legare a antigenului a moleculei de imunoglobulină (atât serul, cât și receptorul de limfocite B) este capabilă să recunoască un determinant antigenic liniar format din doar 5 resturi de aminoacizi. Determinantul conformațional este ceva mai mare în comparație cu cel liniar - formarea lui necesită 6-12 resturi de aminoacizi. Aparatul receptor al limfocitelor T este concentrat pe determinanții antigenici care sunt diferiți ca structură și dimensiune. În special, celula T ucigașă necesită o nanopeptidă inclusă în clasa I MHC pentru a detecta străinătatea; Când recunoaște „prietenul sau dușmanul”, T-helperul necesită o oligopeptidă cu 12-25 de resturi de aminoacizi în complex cu MHC clasa II.

Structura și compoziția epitopului sunt critice. Înlocuirea a cel puțin unui element structural al moleculei duce la formarea unui determinant antigenic fundamental nou, cu proprietăți diferite. De asemenea, trebuie remarcat faptul că denaturarea duce la pierderea totală sau parțială a determinanților antigenici sau la apariția altora noi, în timp ce specificitatea antigenului se pierde.

Deoarece moleculele majorității antigenelor au dimensiuni destul de mari, structura lor conține mulți determinanți antigenici care sunt recunoscuți de anticorpi și clone de limfocite cu specificități diferite.

2. Proprietăţile antigenelor

Antigenele au o serie de proprietăți caracteristice:

antigenicitate,

specificitate

imunogenitatea.

1. Antigenicitate

Sub antigenicitate să înțeleagă capacitatea potențială a unei molecule de antigen de a activa componente ale sistemului imunitar și de a interacționa în mod specific cu factorii imuni (anticorpi, clona limfocitelor efectoare). Cu alte cuvinte, antigenul trebuie să acționeze ca un iritant specific în raport cu celulele imunocompetente. În același timp, interacțiunea componentelor sistemului imunitar nu are loc cu toate

moleculă în același timp, dar numai cu secțiunea sa mică, care se numește "determinant antigenic" sau „epitop”.

Prin urmare, antigenicitatea unei substanțe depinde de prezența și numărul de determinanți antigenici în structura moleculei sale.

Strainitatea este o condiție prealabilă pentru implementarea antigenității. După acest criteriu, sistemul imunitar dobândit diferențiază obiectele potențial periculoase ale lumii biologice sintetizate dintr-o matrice genetică străină. Conceptul de „străinătate” este relativ, deoarece celulele imunocompetente nu sunt capabile să analizeze direct codul genetic străin. Ei percep doar informații indirecte, care, ca într-o oglindă, se reflectă în structura moleculară a substanței.

În mod normal, sistemul imunitar este imun la proprii biopolimeri. Dacă are loc o reacție la orice biopolimer dintr-un macroorganism, atunci, în consecință, acesta capătă caracteristici străine și nu mai este perceput de sistemul imunitar ca "A mea". Un eveniment similar poate apărea în unele stări patologice ca urmare a dereglării răspunsului imun (vezi „autoantigene”, „autoanticorpi”, „autoimunitate”, „boli autoimune”).

Alienitatea depinde direct de „distanța evolutivă” dintre organismul receptor și donatorul de antigene. Cu cât organismele sunt separate unele de altele în dezvoltarea filogenetică, cu atât este mai mare străinătatea și, prin urmare, imunogenitatea antigenelor lor unul față de celălalt. Această proprietate este folosită de biologi și paleontologi (când studiază filogeneza, clarifică clasificarea etc.), experții criminaliști și criminologi (stabilirea legăturilor de sânge, dovezi, falsificarea produselor alimentare etc.).

Alienitatea se manifestă vizibil chiar și între indivizii aceleiași specii. S-a remarcat că substituțiile unice de aminoacizi, care formează baza polimorfismului intraspecific, sunt recunoscute eficient de anticorpi în reacțiile serologice.

În același timp, determinanții antigenici chiar și ai animalelor neînrudite genetic sau biopolimeri diferiți din punct de vedere structural pot avea o anumită similitudine. În acest caz, antigenele lor sunt capabile să interacționeze în mod specific cu aceiași factori imuni. Aceste antigene sunt numite cu reacție încrucișată . Fenomenul descris este caracteristic, de exemplu, albuminelor, colagenilor, mioglobinelor diferitelor specii de animale. Asemănări au fost găsite și în determinanții antigenici ai streptococului, sarcolema miocardică și membrana bazală a rinichilor, Treponem pallidum și extract lipidic din miocardul bovinelor, agentul cauzator al ciumei și eritrocitelor umane O (I) grupa sanguină. Fenomenul când un microb este mascat de antigenele altui microbi sau macroorganism pentru „protecție” de factorii imunitari se numește mimica antigenică.

Antigene- substanțe de diverse origini care poartă semne ale unei substanțe străine genetice și provoacă dezvoltarea reacțiilor imune (umorale, celulare, stare de toleranță imună, inducerea memoriei imune). Proprietățile Ag sunt determinate de un complex de caracteristici: imunogenitate, antigenicitate, specificitate, străinătate.

Imunogenitate- capacitatea de a induce un răspuns imun.
Antigenicitate- capacitatea Ag de a reacționa selectiv cu AT sau receptorii limfocitari care recunosc Ag specifici acestuia. Conceptul de „antigenicitate” este asociat cu un alt termen de „străinitate”: fără străinătate nu există antigenicitate în raport cu un anumit organism. De exemplu, albuminele de șoarece nu prezintă proprietăți antigenice față de alți șoareci, dar sunt antigenice pentru cobai.
Specificitate- caracteristici structurale care disting un Ag de altul.

Fragmentul are capacitatea de a induce dezvoltarea unui răspuns imun și de a determina specificitatea acestuia Molecule de Ag - determinant antigenic (epitop), reacționând selectiv cu receptorii de recunoaștere Ag și AT. Determinanți antigenici situate în zonele Ag care se confruntă cu micromediul său.

Epitop- cea mai mică unitate de Ar; o moleculă de Ag poate avea mai mulți epitopi, adică poate fi polivalentă. Cu cât molecula Ag este mai complexă și cu cât are mai mulți epitopi, cu atât este mai mare probabilitatea de a dezvolta un răspuns imun. Este cunoscută structura multor determinanți antigenici. De exemplu, într-o secvenţă de polipeptidă, un epitop poate fi un fragment de 7-8 resturi de aminoacizi; proprietăţile antigenicităţii şi specificităţii sunt determinate şi de configuraţia spaţială a fragmentului.

AT monoclonal recunosc în mod specific un singur determinant Ag și se leagă de acesta. AT policlonale, de regulă, recunosc mai mulți determinanți antigenici în compoziția Ag.

34. Receptori PAMP Toll-like (TLR) sunt principalele componente ale sistemului imunitar înnăscut, care mediază recunoașterea specifică a tiparelor moleculare conservate evolutiv ale agenților patogeni (PAMP - pathogen associated molecular patterns). Receptorii de tip Toll sunt prezenți pe celule tipuri diferite– de la epitelial la imunocompetent. După cum se știe, atunci când TLR se leagă de propriii liganzi, sunt activate o serie de proteine ​​adaptoare și kinaze, care sunt implicate în inducerea factorilor proinflamatori cheie. Rezultatul unei astfel de inducție este dezvoltarea atât a unui răspuns imun înnăscut, ca urmare a exprimării crescute a unui număr de proteine ​​anti-apoptotice, citokine proinflamatorii, proteine ​​antibacteriene, cât și a unui răspuns imun dobândit prin maturarea celulelor dendritice, antigen. prezentare etc. Datorită capacității lor de a spori răspunsurile imune specifice și nespecifice ale organismului, agoniştii receptorilor Toll-like au găsit utilizare nu numai în tratamentul bolilor infecțioase, ci și ca adjuvanți în chimioterapia diferitelor neoplasme maligne.TLR (și liganzii lor) pot acționa ca supresori ai creșterii tumorii, cu Pe de altă parte, TLR-urile pot stimula progresia tumorii și pot influența rezistența tumorii la chimioterapie. Această revizuire rezumă datele privind efectul TLR-urilor și agoniștilor lor asupra creșterii tumorii și, de asemenea, analizează principalele mecanisme care stau la baza acestor diferențe.

35. Tipuri reaginice, citotoxice, imunocomplexe de GNT (GNT)- sensibilitate crescută a organismului la alergenii cauzați de Abs și mediatori. Se caracterizează prin dezvoltarea rapidă după introducerea permisivă a alergenului și capacitatea de a se transmite pasiv, cu infecție. Răspunsul imun la alergeni, care în cazul HNT poate fi praf casnic și industrial, polen, substanțe epidermice, alimentare, medicinale, microbiene, duce la formarea claselor At IgE sau IgG și trecerea asociată de la reactivitatea normală a organismului la sensibilizare crescută). La pătrunderea repetată în organismul sensibilizat, alergenul se combină cu Ab pe suprafața celulelor organelor de șoc și le deteriorează odată cu dezvoltarea ulterioară a inflamației seroase sau de altă natură. În funcție de mecanismele de deteriorare și de pană, se disting mai multe tipuri de HNT. În tipul mediator (reacție de tip I), în faza de sensibilizare, se formează Abs IgE, care sunt adsorbite datorită citofilității lor ridicate pe mastocite și bazofile. Pătrunderea repetată a unui alergen (substanță străină, penicilină etc.) duce la formarea unui complex imunitar pe suprafața mastocitelor și la eliberarea rapidă a acestora în sânge a unor cantități patologice de mediatori (histamină, serotonină, acetilcolină, prostaglandine, leucotriene). , etc.), care provoacă contracția fibrelor musculare netede și o creștere bruscă a permeabilității vasculare în organele de șoc. Există 2 variante ale tipului mediator al GNT: anafilactic și atopic.În tipul citotoxic al GNT (reacție de tip II), alergenul aparține celulelor organelor de șoc sau este adsorbit pe acestea.Abs împotriva acestor alergeni sunt clasificate ca IgG (posibil IgM). Abs se combină cu alergenii localizați pe celulele organelor de șoc și, împreună cu complementul și (sau) enzimele lizozomale, provoacă liza acestora, urmată de inflamație. Reacția HNT de tip III - imunocomplex - se caracterizează prin formarea și circulația în sânge a unei concentrații mari de complexe imune constând din alergeni (celule străine, medicamente) și anticorpi din clasa IgG. Complexele imune se stabilesc sub formă de precipitate pe membranele bazale ale țesuturilor și, prin ele însele sau cu participarea enzimelor C și lizozomiale, provoacă inflamație. Acest tip de GNT include fenomenul Arthus de boală a serului, vasculite, glomerulonefrită etc. Testarea GNT este efectuată prin teste cutanate și serol. Reacții

Antigeni, proprietăți de bază. Antigeni de histocompatibilitate. Procesarea antigenului V

Antigene- substanţe de diferite origini având caracteristici străinătate geneticăși provocând dezvoltarea reacțiilor imune ( umoral, celular, toleranta imunologica, memorie imunologica si etc.).

Proprietățile antigenelor, împreună cu străinătate, le definește imunogenitate- capacitatea de a induce un răspuns imun şi antigenicitate- capacitatea (a unui antigen) de a interacționa selectiv cu anticorpi specifici sau receptorii de recunoaștere a antigenului ai limfocitelor.

Antigenele pot fi proteine, polizaharide și acizi nucleici în combinație între ele sau lipide. Antigenii sunt orice structură care poartă semne de străinătate genetică și sunt recunoscute ca atare de sistemul imunitar. Antigenele proteice, inclusiv exotoxinele bacteriene și neuraminidaza virală, sunt cele mai imunogene.

Diversitatea conceptului de „antigen”.

Antigenele sunt împărțite în complet (imunogen), prezentând întotdeauna proprietăți imunogene și antigenice și incomplet (haptene), incapabil să inducă independent un răspuns imun.

Haptenele sunt antigenice, ceea ce determină specificitatea lor, capacitatea de a interacționa selectiv cu anticorpii sau receptorii limfocitari și să fie determinate de reacții imunologice. Haptenele pot deveni imunogene atunci când sunt legate de un purtător imunogen (de exemplu, proteină), adică deveni plin.

Partea haptenă este responsabilă pentru specificitatea antigenului, iar purtătorul (de obicei o proteină) este responsabil pentru imunogenitate.

Imunogenitate depinde de o serie de motive (greutatea moleculară, mobilitatea moleculelor de antigen, formă, structură, capacitatea de schimbare). Gradul de eterogenitatea antigenului, adică străinătate pentru o specie dată (macroorganism), gradul de divergență evolutivă a moleculelor, unicitatea și neobișnuirea structurii. Este definită și străinătatea greutatea moleculară, dimensiunea și structura biopolimerului, macromolecularitatea și rigiditatea structurală a acestuia. Proteinele și alte substanțe cu greutate moleculară mare sunt cele mai imunogene. Mare importanță are o structură rigidă, care se datorează prezenței inelelor aromatice în secvențele de aminoacizi. Secvența de aminoacizi din lanțurile polipeptidice este o caracteristică determinată genetic.

Antigenicitatea proteinelor este o manifestare a străinătății lor, iar specificitatea acesteia depinde de secvența de aminoacizi a proteinelor, structura secundară, terțiară și cuaternară (adică de conformația generală a moleculei proteice), de grupele determinante localizate la suprafață și de structură terminală. reziduuri de aminoacizi. Stare coloidală și solubilitate - proprietățile obligatorii ale antigenelor.

Specificitatea antigenelor depinde de regiunile speciale ale moleculelor de proteine ​​și polizaharide numite epitopi. Epitopi sau determinanti antigenici - fragmente de molecule de antigen care provoacă un răspuns imun și determină specificitatea acestuia. Determinanții antigenici reacționează selectiv cu anticorpii sau receptorii celulari care recunosc antigenul.

Este cunoscută structura multor determinanți antigenici. În proteine, acestea sunt de obicei fragmente de 8-20 de reziduuri de aminoacizi care ies la suprafață; în polizaharide, lanțuri de deoxizaharide proeminente din partea O în compoziția LPS; în virusul gripal, hemaglutinină; în virusul imunodeficienței umane, o glicopeptidă de membrană. .

Epitopii pot diferi calitativ și pentru fiecare se pot forma anticorpi „proprii”. Se numesc antigenele care conțin un determinant antigenic monovalent, o serie de epitopi - polivalent. Antigenele polimerice conțin cantități mari de epitopi identici (flagelline, LPS).

Principalele tipuri de specificitate antigenă(depinde de specificul epitopilor).

1.Specie- caracteristică tuturor indivizilor din aceeași specie (epitopi comuni).

2.grup- în cadrul unei specii (izoantigene care sunt caracteristice grupurilor individuale). Un exemplu este grupele sanguine (ABO etc.).

3.Heterospecificitate- prezenţa determinanţilor antigenici comuni în organismele din diferite grupe taxonomice. Există antigene cu reacție încrucișată în bacterii și țesuturi ale macroorganismului.

A. Antigenul Forsman este un antigen tipic cu reacție încrucișată, găsit în globulele roșii ale pisicilor, câinilor, oilor și rinichilor de cobai.

b.Rh – sistemul eritrocitar. La om, antigenele Rh aglutinează anticorpii la eritrocitele maimuțelor Macacusrhesus, adică. sunt cruce.

V. Sunt cunoscuți determinanți antigenici comuni ai eritrocitelor umane și bacilul ciumei, variola și virusurile gripale.

d. Un alt exemplu este proteina A a streptococului și a țesutului miocardic (aparatul valvular).

O astfel de mimetizare antigenică înșală sistemul imunitar și protejează microorganismele de efectele sale. Prezența antigenelor încrucișate poate bloca sistemele care recunosc structuri străine.

4.Patologic. Cu diverse modificări patologice în țesuturi, apar modificări compuși chimici, care poate modifica specificitatea antigenului normal. Apar antigene „arsă”, „radiere”, „cancer” cu specificitate modificată de specie. Există un concept de autoantigene - substanțe ale organismului la care pot apărea reacții imune (așa-numitele reacții autoimune), îndreptată împotriva anumitor țesuturi ale corpului. Cel mai adesea, acest lucru se aplică organelor și țesuturilor care nu sunt în mod normal expuse sistemului imunitar din cauza prezenței barierelor (creier, cristalin, glande paratiroide etc.).

5.Specificitatea etapei. Există antigene caracteristice anumitor stadii de dezvoltare asociate cu morfogeneza. Alfa-fetoproteina este caracteristică dezvoltării embrionare; sinteza la vârsta adultă crește brusc odată cu cancerul hepatic.

Specificitatea antigenică și structura antigenică a bacteriilor.

Pentru a caracteriza microorganismele distinge specificitatea generică, de specie, de grup și de tip a antigenelor. Cea mai precisă diferențiere se realizează folosind Anticorpi monoclonali(mAb) care recunosc un singur determinant antigenic.

Posedând o structură chimică complexă, celula bacteriană prezintă un întreg complex de antigeni. Flagelii, capsula, peretele celular, membrana citoplasmatică, ribozomii și alte componente ale citoplasmei, toxinele și enzimele au proprietăți antigenice.

Principalele tipuri de antigene bacteriene sunt:

Antigeni somatici sau O (la bacteriile gram-negative, specificitatea este determinată de deoxizaharele polizaharidelor LPS);

Antigene flagelare sau H (proteine);

Antigenele K de suprafață sau capsulare.

A evidentia antigene protectoare, oferind protecție (protecție) împotriva infecțiilor relevante, care este utilizat pentru a crea vaccinuri.

Superantigene(unele exotoxine, de exemplu stafilococice) provoacă o reacție imună excesiv de puternică, ducând adesea la reacții adverse, dezvoltarea imunodeficienței sau reacții autoimune.

Antigeni de histocompatibilitate.

Când au loc transplanturi de organe, apare problema compatibilității țesuturilor, asociată cu gradul relației lor genetice, reacții de respingere a străinilor. alogene și xenogene transplanturi, adică probleme ale imunității la transplant. Există o serie de antigene tisulare. Antigenele de transplant determină în mare măsură specificitatea antigenului individual al organismului. Setul de gene care determină sinteza antigenelor de transplant se numește sistemul major de histocompatibilitate. La om, este adesea numit sistem HLA (Humanleucocyte antigens), datorită reprezentării clare a antigenelor de transplant pe leucocite. Genele acestui sistem sunt situate pe brațul scurt al cromozomului C6. Sistem HLA este un sistem de antigeni puternici. Spectrul moleculelor MHC este unic pentru un organism, ceea ce determină individualitatea sa biologică și permite să distingă între „străin și incompatibil”.

Cele șapte loci genetice ale sistemului sunt împărțite în trei clase.

Gene de primă clasă controlați sinteza antigenelor de clasa 1, determinați antigenele tisulare și controlați histocompatibilitatea. Antigeni de clasa 1 determină specificitatea antigenului individual; ele prezintă orice antigen străin pentru limfocitele T-citotoxice. La suprafață sunt prezenți antigeni de clasa 1 toata lumea celule nucleate. Moleculele MHC clasa 1 interacționează cu molecula CD8 exprimată pe membrana precursorilor limfocitelor citotoxice (diferența CD-cluster).

genele MHC clasa 2 controlează antigenele de clasa 2. Aceștia controlează răspunsul la antigene dependente de timus. Antigenele de clasa 2 sunt exprimate predominant pe membrană celule imunocompetente(în primul rând macrofage și limfocite B, limfocite T parțial activate). Același grup de gene (mai precis, regiunile HLA-D) include, de asemenea genele Ir - forțele de răspuns imun și genele Este - suprimarea răspunsului imun. Antigenele MHC clasa 2 asigură interacțiunea dintre macrofage și limfocitele B, participă la toate etapele răspunsului imun - prezentarea antigenului de către macrofage la limfocitele T, interacțiunea (cooperarea) macrofagelor, limfocitele T și B, diferențierea celulelor imunocompetente . La formare iau parte antigenele de clasa 2 antimicrobiene, antitumorale, transplant și alte tipuri de imunitate.

Structuri prin care proteinele MHC clase 1 și 2 leagă antigenele (așa-numitele centre active) din punct de vedere al specificității ele sunt pe locul doi după centrii activi ai anticorpilor.

genele MHC clasa 3 codifică componentele individuale ale sistemului complement.

Procesarea antigenului- aceasta este soarta lor în trup. Una dintre cele mai importante funcții ale macrofagelor este procesarea antigenului într-o formă imunogenă (aceasta este de fapt procesarea antigenului) și prezentarea acestuia la celulele imunocompetente. Alături de macrofage, la procesare participă limfocitele B, celulele dendritice și limfocitele T. Procesarea se referă la procesarea unui antigen, în urma căreia fragmentele peptidice ale antigenului (epitopii) necesare transmiterii (prezentării) sunt selectate și asociate cu proteinele MHC clasa 2 (sau clasa 1). Într-o formă atât de complexă, informațiile antigenice sunt transmise limfocitelor. Celulele dendritice sunt importante în fixarea și depozitarea (depunerea) pe termen lung a antigenului procesat.

Antigene exogene suferă endocitoză și clivaj în celulele prezentatoare de antigen. Fragmentul de antigen care conține determinantul antigenic, în complex cu o moleculă MHC clasa 2, este transportat în membrana plasmatică a celulei prezentatoare de antigen, integrat în aceasta și prezentat limfocitelor T CD4.

Antigene endogene- produse ale celulelor proprii ale organismului. Acestea pot fi proteine ​​virale sau proteine ​​anormale din celulele tumorale. Determinanții lor antigenici sunt prezentați limfocitelor T CD8 în complex cu o moleculă MHC clasa 1.

Imunitate umorală. Imunoglobuline. Rolul anticorpilor în răspunsul imun. Reacția antigen-anticorp, aplicarea ei.

Principalele forme ale răspunsului imun la intrarea unui antigen în organism sunt: ​​biosinteza anticorpilor, formarea celulelor de memorie imună, reacție de hipersensibilitate de tip imediat, reacție de hipersensibilitate de tip întârziat, toleranță imunologică, relații idiotip-anti-idiotip.

Imunitatea umorală se caracterizează prin producerea de anticorpi specifici (imunoglobuline).

Anticorpi- proteine ​​specifice de natura gamma-globulinei, formate in organism ca raspuns la stimularea antigenica si capabile sa interactioneze in mod specific cu antigenul (invivo, invitro). În conformitate cu clasificarea internațională, un set de proteine ​​​​serice care au proprietățile anticorpilor se numește imunoglobuline.

Unicitatea anticorpilor constă în faptul că ei sunt capabili să interacționeze în mod specific doar cu antigenul care a determinat formarea lor.

Imunoglobulinele (Ig) sunt împărțite în trei grupe în funcție de locație:

ser (în sânge);

Secretorii (în secreții - conținutul tractului gastrointestinal, secreția lacrimală, saliva, în special în laptele matern) furnizează imunitatea locală(imunitate mucoasei);

Superficial (pe suprafața celulelor imunocompetente, în special a limfocitelor B).

Orice moleculă de anticorp are o structură similară (în formă de Y) și constă din două lanțuri grele (H) și două ușoare (L) legate prin punți disulfură. Fiecare moleculă de anticorp are două fragmente identice de legare la antigen, Fab (fragmentantigenbinding), care determină specificitatea anticorpului, și un fragment Fc (fragmentconstant), care nu leagă antigenul, dar are funcții biologice efectoare. Interacționează cu receptorul „său” din membrană tipuri variate celule (macrofage, mastocite, neutrofile).

Regiunile terminale ale lanţurilor uşoare şi grele ale moleculei de imunoglobuline sunt variabile în compoziţie (secvenţe de aminoacizi) şi sunt desemnate ca regiuni VL şi VH. Acestea conțin regiuni hipervariabile care determină structura locul activ al anticorpilor (centrul de legare a antigenului sau paratop). Cu el interacționează determinantul antigenic (epitopul) antigenului. Centrul de legare la antigen al anticorpilor este complementar epitopului antigenului conform principiului „blocarea tastelor” și este format din regiunile hipervariabile ale lanțurilor L și H. Anticorpul se va lega de antigen (cheia se va potrivi în lacăt) numai dacă grupul determinant al antigenului se potrivește complet în golul centrului activ al anticorpilor.

Lanțurile ușoare și grele constau din blocuri-domenii separate. În lanțurile ușoare (L) există două domenii - unul variabil (V) și unul constant (C), în lanțurile grele (H) - unul V și 3 sau 4 (în funcție de clasa de imunoglobuline) domenii C.

Există două tipuri de lanțuri ușoare - kappa și lambda, ele se găsesc în proporții diferite în diferite (toate) clase de imunoglobuline.

Dezvăluit cinci clase de lanțuri grele - alfa (cu două subclase), gamma (cu patru subclase), exilon, mu și delta. Conform denumirii lanțului greu, clasa de molecule de imunoglobuline este, de asemenea, desemnată - A, G, E, Mi și D.

Regiunile constante ale lanțurilor grele, care diferă în compoziția de aminoacizi în diferite clase de imunoglobuline, determină în cele din urmă proprietățile specifice ale imunoglobulinelor fiecărei clase.

Există cinci clase cunoscute de imunoglobuline, care diferă prin structura lanțurilor grele, greutatea moleculară, caracteristicile fizico-chimice și biologice: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Există 4 subclase de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) și două subclase de IgA (IgA1, IgA2).

Unitatea structurală a anticorpilor este un monomer format din două lanțuri ușoare și două grele. Monomerii sunt IgG, IgA (ser), IgD și IgE. IgM-pentamer (Ig polimerică). Imunoglobulinele polimerice au un lanț polipeptidic j (articulat) suplimentar care unește (polimerizează) subunități individuale (compuse din pentamer IgM, di- și trimer al IgA secretorie).

Caracteristicile biologice de bază ale anticorpilor.

1. Specificitate- capacitatea de a interacționa cu un antigen specific (propriu) (corespondența dintre epitopul antigenului și centrul activ al anticorpilor).

2 . Valenţă- numărul de centri activi capabili să reacționeze cu antigenul (acest lucru se datorează organizării moleculare - mono- sau polimer). Imunoglobulinele pot fi divalent(IgG) sau polivalent(Pentamerul IgM are 10 situsuri active). Apar anticorpi bi- sau mai mulți valenți anticorpi completi . Anticorpi incompleti au un singur centru activ implicat în interacțiunea cu antigenul (efect de blocare asupra reacțiilor imunologice, de exemplu, la testele de aglutinare). Ele sunt detectate în testul Coombs antiglobulină, reacția de inhibare a fixării complementului.

3. afinitate - puterea legăturii dintre epitopul antigenului și centrul activ al anticorpilor depinde de corespondența lor spațială.

4. aviditate - o caracteristică integrală a puterii conexiunii dintre antigen și anticorpi, ținând cont de interacțiunea tuturor centrelor active de anticorpi cu epitopi. Deoarece antigenele sunt adesea multivalenți, comunicarea între moleculele individuale de antigen este realizată de mai mulți anticorpi.

5. Eterogenitate - datorită proprietăților antigenice ale anticorpilor, prezența a trei tipuri de determinanți antigenici:

- izotipic- anticorpii aparțin unei anumite clase de imunoglobuline;

- alotipic- cauzate de diferențele alelice ale imunoglobulinelor codificate de alelele corespunzătoare ale genei Ig;

- idiotipic- reflectă caracteristicile individuale ale imunoglobulinei, determinate de caracteristicile centrilor activi ai moleculelor de anticorpi. Chiar și atunci când anticorpii la un anumit antigen aparțin aceleiași clase, subclase sau chiar alotip, ei sunt caracterizați prin diferențe specifice unul față de celălalt (idiotip). Aceasta depinde de caracteristicile structurale ale regiunilor V ale lanțurilor H și L și de numeroasele variante diferite ale secvențelor lor de aminoacizi.

Conceptul de anticorpi policlonali și monoclonali va fi prezentat în secțiunile următoare.

Caracteristicile principalelor clase de imunoglobuline.

IgG. Monomerii includ patru subclase. Concentrația în sânge este de la 8 până la 17 g/l, timpul de înjumătățire este de aproximativ 3-4 săptămâni. Aceasta este clasa principală de imunoglobuline care protejează organismul de bacterii, toxine și viruși. Cele mai mari cantități de anticorpi IgG sunt produse în stadiul de recuperare după o boală infecțioasă (anticorpi tardivi sau 7S), în timpul răspunsului imun secundar. IgG1 și IgG4 în mod specific (prin fragmente Fab) leagă agenții patogeni ( opsonizare), datorită fragmentelor Fc ale IgG, acestea interacționează cu receptorii Fc ai fagocitelor, favorizând fagocitoza și liza microorganismelor. IgG este capabilă să neutralizeze exotoxinele bacteriene și să fixeze complementul. Doar IgG poate fi transportată prin placentă de la mamă la făt (trece prin bariera placentară) și oferă protecție prin anticorpi materni fătului și nou-născutului. Spre deosebire de anticorpii IgM, anticorpii IgG aparțin categoriei târzii - apar mai târziu și sunt detectați în sânge mai mult timp.

IgM. Molecula acestei imunoglobuline este o Ig polimerică din cinci subunități conectate prin legături disulfurice și un lanț J suplimentar și are 10 centri de legare la antigen. Din punct de vedere filogenetic, aceasta este cea mai veche imunoglobulina. IgM este cea mai timpurie clasă de anticorpi formată atunci când un antigen intră inițial în organism. Prezența anticorpilor IgM la agentul patogen corespunzător indică o infecție proaspătă (procesul infecțios curent). Anticorpi la antigenii bacteriilor gram-negative, antigeni flagelari - predominant anticorpi IgM. IgM este clasa principală de imunoglobuline sintetizate la nou-născuți și sugari. IgM la nou-născuți este un indicator al infecției intrauterine (rubeolă, CMV, toxoplasmoză și alte infecții intrauterine), deoarece IgM maternă nu trece prin placentă. Concentrația de IgM în sânge este mai mică decât IgG - 0,5-2,0 g/l, timpul de înjumătățire este de aproximativ o săptămână. IgM este capabilă să aglutine bacteriile, să neutralizeze virușii, să activeze complementul, să activeze fagocitoza și să lege endotoxinele bacteriilor gram-negative. IgM are o aviditate mai mare decât IgG (10 centri activi), afinitatea (afinitatea pentru antigen) este mai mică decât cea a IgG.

IgA. Există IgA serice (monomer) și IgA secretoare (IgAs). IgA serică este de 1,4-4,2 g/l. IgA secretorii se găsesc în salivă, sucuri digestive, secreții ale mucoasei nazale și colostru. Ele sunt prima linie de apărare pentru membranele mucoase, asigurându-le imunitatea locală. IgAs constau dintr-un monomer Ig, un lanț J și o glicoproteină (componentă secretorie). Există două izotipuri: IgA1 predomină în ser, subclasa IgA2 în secrețiile extravasculare.

Componenta secretorie este produsa de celulele epiteliale ale membranelor mucoase si se ataseaza de molecula IgA pe masura ce trece prin celulele epiteliale. Componenta secretorie creste rezistenta moleculelor de IgAs la actiunea enzimelor proteolitice. Rolul principal al IgA este de a oferi imunitate locală membranelor mucoase. Ele împiedică atașarea bacteriilor la mucoase, asigură transportul complexelor imune polimerice cu IgA, neutralizează enterotoxina și activează fagocitoza și sistemul complementului.

IgE. Este un monomer și se găsește în concentrații scăzute în serul sanguin. Rolul principal este că, cu fragmentele sale Fc, se atașează de mastocite (mastocite) și bazofile și mediază. reacții de hipersensibilitate imediată. IgE se referă la „anticorpi alergici” - reagins. Nivelul de IgE crește în condiții alergice și helmintiază. Fragmentele Fab de legare la antigen ale moleculei IgE interacționează în mod specific cu antigenul (alergen), complexul imun format interacționează cu receptorii fragmentelor Fc ale IgE încorporate în membrana celulara bazofil sau mastocit. Acesta este un semnal pentru eliberarea histaminei și a altor substanțe biologic active și dezvoltarea unei reacții alergice acute.

IgD. Monomerii IgD se găsesc pe suprafața limfocitelor B în curs de dezvoltare și se găsesc în concentrații extrem de scăzute în ser. Rolul lor biologic nu a fost stabilit cu precizie. Se crede că IgD este implicată în diferențierea celulelor B, contribuie la dezvoltarea unui răspuns anti-idiotipic și este implicată în procesele autoimune.

Pentru a determina concentrațiile de imunoglobuline ale claselor individuale, se folosesc mai multe metode, cel mai adesea metoda de imunodifuzie radială în gel (după Mancini) - un tip de reacție de precipitare și ELISA.

Determinarea anticorpilor de diferite clase este importantă pentru diagnosticul bolilor infecțioase. Detectarea anticorpilor la antigenele microorganismelor în serul de sânge este un criteriu important atunci când se face un diagnostic - metoda de diagnostic serologic. Anticorpii din clasa IgM apar în perioada acută a bolii și dispar relativ repede; anticorpii din clasa IgG sunt detectați la o dată ulterioară și persistă o perioadă mai lungă (uneori de ani de zile) în serul sanguin al celor care s-au recuperat din boala; în acest caz, se numesc anticorpi anamnestici.

Conceptele se disting: titrul de anticorpi, titrul de diagnostic, studiile serurilor pereche. Cea mai importantă este detectarea anticorpilor IgM și o creștere de patru ori a titrurilor de anticorpi (sau seroconversie- anticorpii sunt detectați în a doua probă cu rezultate negative cu primul ser sanguin) în timpul studiului se dublează- probe prelevate in timpul dinamicii procesului infectios cu un interval de cateva zile sau saptamani.

Reacții de interacțiune a anticorpilor cu agenții patogeni și antigenii acestora ( „reacție antigen-anticorp”) se manifestă sub forma unui număr de fenomene - aglutinare, precipitare, neutralizare, liză, fixare a complementului, opsonizare, citotoxicitateși poate fi depistat prin diverse teste serologice.

Dinamica producției de anticorpi. Răspuns imun primar și secundar.

Răspunsul primar este la contactul inițial cu agentul patogen (antigen), răspunsul secundar este la contactul repetat. Principalele diferente:

Durata perioadei latente (mai lungă în perioada primară);

Rata de creștere a anticorpilor (mai rapidă în secundar);

Cantitatea de anticorpi sintetizați (mai mult cu contact repetat);

Secvența de sinteză a anticorpilor de diferite clase (în primar, IgM predomină mai mult timp, în secundar, anticorpii IgG sunt rapid sintetizați și predomină).

Răspunsul imun secundar se datorează formării celulele memoriei imune. Un exemplu de răspuns imun secundar este o întâlnire cu un agent patogen după vaccinare.

Rolul anticorpilor în formarea imunității.

Anticorpii sunt importanți în formare imunitatea dobândită post-infecțioasă și post-vaccinare.

1. Prin legarea de toxine, anticorpii le neutralizează, furnizând imunitate antitoxică.

2. Prin blocarea receptorilor virali, anticorpii previn adsorbția virusurilor pe celule și participă la imunitatea antivirale.

3. Complexul antigen-anticorp declanșează calea clasică de activare a complementului cu funcțiile sale efectoare (liza bacteriană, opsonizarea, inflamația, stimularea macrofagelor).

4. Anticorpii iau parte la opsonizarea bacteriilor, promovând o fagocitoză mai eficientă.

5. Anticorpii favorizează excreția antigenelor solubile din organism (cu urină, bilă) sub formă de complexe imune circulante.

IgG joacă cel mai mare rol în imunitatea antitoxică, IgM - în imunitatea antimicrobiană (fagocitoza antigenelor corpusculare), în special împotriva bacteriilor gram-negative, IgA - în imunitatea antivirală (neutralizarea virusurilor), IgAs - în imunitatea locală a mucoaselor, IgE - în reacţii de hipersensibilitate imediată .

Literatură:

1. Pyatkin K.D. „Microbiologie”, 1980.

2. Pozdeev O.K. „Microbiologie medicală” ed. Pokrovsky V.I., manual pentru universități, 2001.

3. Korolyuk A.M., Sboychakov V.B. „Bacteriologie medicală”, ediția I.

4. Korolyuk A.M., Sboychakov V.B. „Virologie medicală”, ediția a II-a.

5. Alishukina A.I. „Microbiologie medicală”, Rostov 2003. Tutorial pentru miere universități.

Vorobiev A.A. „Microbiologie medicală, virologie, imunologie”, Moscova 2004. Manual pentru profesioniștii medicali. universități

CAPITOLUL 10 ANTIGENELE ȘI SISTEMUL IMUNITĂRII UMANE

CAPITOLUL 10 ANTIGENELE ȘI SISTEMUL IMUNITĂRII UMANE

10.1. Antigene

10.1.1. Informații generale

Activitatea de viață a fiecărui macroorganism are loc în contact direct cu celule străine acestuia, forme de viață precelulare și molecule bioorganice individuale. Fiind străine, aceste obiecte sunt pline de pericole mari, deoarece pot perturba homeostazia, pot afecta cursul proceselor biologice din macroorganism și chiar pot duce la moartea acestuia. Contactul cu obiecte biologice străine reprezintă un semnal precoce de pericol pentru sistemul imunitar; acestea sunt principalul iritant și ținta sistemului imunitar dobândit. Astfel de obiecte sunt numite antigene(din greaca anti- împotriva, genos- crea).

Definiția modernă a termenului „antigen” este un biopolimer de natură organică, străin genetic unui macroorganism, care, atunci când intră în acesta din urmă, este recunoscut de sistemul său imunitar și provoacă reacții imune care vizează eliminarea acestuia. Studiul antigenelor este cheia pentru înțelegerea elementelor de bază ale mecanismelor genetice moleculare ale apărării imune a macroorganismului, deoarece antigenul este forța motrice a răspunsului imun, precum și principiile imunoterapiei și imunoprofilaxiei.

Antigenele au origini diverse. Sunt un produs al sintezei biologice naturale a oricărui organism străin; ele pot fi formate în propriul corp datorită modificărilor structurale ale moleculelor deja sintetizate în timpul biodegradării, perturbării biosintezei lor normale sau mutației genetice a celulelor. În plus, antigenele pot fi

obţinute artificial ca urmare a muncii ştiinţifice sau prin sinteză chimică dirijată. Cu toate acestea, în orice caz, molecula de antigen se va distinge prin străinătate genetică în raport cu macroorganismul în care a intrat. Teoretic, un antigen poate fi o moleculă a oricărui compus organic.

Antigenele pot pătrunde cel mai mult în macroorganism în diverse feluri: prin piele sau mucoase, direct în mediul intern al corpului, ocolind tegumentul sau formându-se în interiorul acestuia. Atunci când antigenele intră într-un macroorganism, sunt recunoscuți de celulele imunocompetente și provoacă o cascadă de diferite reacții imune care vizează inactivarea, distrugerea și îndepărtarea lor.

10.1.2. Proprietățile antigenelor

Proprietățile caracteristice ale antigenelor sunt antigenitatea, imunogenitatea și specificitatea.

Antigenicitate- aceasta este capacitatea potențială a unei molecule de antigen de a activa componente ale sistemului imunitar și de a interacționa în mod specific cu factorii imuni (anticorpi, clona limfocitelor efectoare). În acest caz, componentele sistemului imunitar nu interacționează cu întreaga moleculă de antigen, ci doar cu secțiunea sa mică, care se numește determinant antigenic, sau epitop.

Distinge liniar, sau secvenţial, determinanți antigenici, cum ar fi secvența primară de aminoacizi a lanțului peptidic și superficial, sau conformațional, situat pe suprafata unei molecule de antigen si rezultat dintr-o conformatie secundara sau superioara. La porțiunile terminale ale antigenului sunt situate moleculele epitopi terminali,și în centrul moleculei - central. Există, de asemenea adânc, sau ascuns, determinanţi antigenici care apar în timpul distrugerii biopolimerului.

Mărimea determinantului antigenic este mică. Este determinată de caracteristicile părții receptor a factorului de imunitate și de structura epitopului. De exemplu, regiunea de legare a antigenului a unei molecule de imunoglobulină este capabilă să recunoască un determinant antigenic liniar constând din 5 resturi de aminoacizi. Formarea unui determinant conformațional necesită 6-12 resturi de aminoacizi. Aparatul ucigaș cu receptor T pentru

determinarea stranietății necesită o nanopeptidă inclusă în clasa I MHC, T-helper - o oligopeptidă cu 12-25 de resturi de aminoacizi în complex cu MHC clasa II.

Moleculele majorității antigenelor sunt destul de mari. Structura lor conține mulți determinanți antigenici, care sunt recunoscuți de anticorpi și clone de limfocite cu specificități diferite. Prin urmare, antigenicitatea unei substanțe depinde de prezența și numărul de determinanți antigenici în structura moleculei sale.

Structura și compoziția epitopului sunt critice. Înlocuirea a cel puțin unei componente structurale a moleculei duce la formarea unui determinant antigenic fundamental nou. Denaturarea duce la pierderea determinanților antigenici existenți sau la apariția altora noi, precum și la specificitatea.

Strainitatea este o condiție prealabilă pentru implementarea antigenității. Conceptul de „străinitate” este relativ, deoarece celulele imunocompetente nu sunt capabile să analizeze direct codul genetic străin, ci doar produse sintetizate dintr-o matrice genetică străină. În mod normal, sistemul imunitar este imun la proprii biopolimeri, cu excepția cazului în care a dobândit caracteristici străine. În plus, în unele condiții patologice, ca urmare a dereglării răspunsului imun (vezi autoantigene, autoanticorpi, autoimunitate, boli autoimune), proprii biopolimeri pot fi percepuți de sistemul imunitar ca străini.

Strainătatea depinde direct de distanța evolutivă dintre organism și sursa de antigene. Cu cât organismele sunt mai îndepărtate unele de altele în termeni taxonomi, cu atât antigenele lor sunt mai străine și, prin urmare, mai imunogene. Alienitatea se manifestă în mod vizibil chiar și între indivizii aceleiași specii, deoarece înlocuirea a cel puțin un aminoacid este recunoscută eficient de anticorpi în reacțiile serologice.

În același timp, determinanții antigenici chiar și ai creaturilor sau substanțelor neînrudite genetic pot avea o anumită similitudine și sunt capabili să interacționeze în mod specific cu aceiași factori imunitari. Aceste antigene sunt numite cu reacție încrucișată. Asemănări au fost găsite și în determinanții antigenici ai streptococului, sarcolemului miocardic și bazal.

membrane ale rinichilor, Treponema pallidumși extract lipidic din miocardul bovinelor, agentul cauzator al ciumei și al eritrocitelor umane din grupa sanguină 0(I). Fenomenul când un organism este mascat de antigenele altuia pentru a proteja împotriva factorilor imunitari se numește mimica antigenică.

10.1.2.1. Imunogenitate

Imunogenitate- capacitatea potențială a unui antigen de a provoca un răspuns productiv specific în raport cu el însuși în macroorganism. Imunogenitatea depinde de trei grupuri de factori: caracteristicile moleculare ale antigenului, cinetica antigenului din organism și reactivitatea macroorganismului.

Primul grup de factori include natura, compoziție chimică, greutate moleculară, structură și alte caracteristici.

Natură antigenul determină în mare măsură imunogenitatea. Proteinele și polizaharidele au cea mai pronunțată imunogenitate, acizii nucleici și lipidele au cel mai puțin. În același timp, copolimerii lor - lipopolizaharide, glicoproteine, lipoproteine ​​- sunt capabili să activeze suficient sistemul imunitar.

Imunogenitatea depinde într-o oarecare măsură de compoziție chimică moleculele de antigen. Pentru antigenele proteice, diversitatea compoziției lor de aminoacizi este importantă. Polipeptidele monotone, construite dintr-un aminoacid, practic nu activează sistemul imunitar. Prezența aminoacizilor aromatici, cum ar fi tirozina și triptofanul, în structura moleculei proteice crește semnificativ imunogenitatea.

Izomeria optică a componentelor structurale ale moleculei de antigen este importantă. Peptidele construite din L-aminoacizi sunt foarte imunogene. Dimpotrivă, un lanț polipeptidic construit din izomeri dextrogitori ai aminoacizilor poate prezenta imunogenitate limitată atunci când este administrat în doze mici.

În spectrul imunogenității, există o anumită ierarhie a determinanților antigenici: epitopii diferă prin capacitatea lor de a induce un răspuns imun. Când este imunizat cu un anumit antigen, vor predomina reacțiile la determinanții antigenici individuali. Acest fenomen se numește imunodominanta. Conform conceptelor moderne, este cauzată de diferențele în afinitatea epitopilor față de receptorii celulelor prezentatoare de antigen.

Sunt de mare importanță mărimeaȘi masa moleculara antigen. Moleculele polipeptidice mici care cântăresc mai puțin de 5 kDa sunt în general imunogene scăzute. O oligopeptidă capabilă să inducă un răspuns imun trebuie să fie formată din 6-12 resturi de aminoacizi și să aibă o greutate moleculară de aproximativ 450 D. Pe măsură ce dimensiunea peptidei crește, imunogenitatea acesteia crește, dar această dependență nu este întotdeauna îndeplinită în practică. Astfel, cu greutate moleculară egală (aproximativ 70 kDa), albumina este un antigen mai puternic decât hemoglobina.

S-a dovedit experimental că soluțiile coloidale foarte dispersate de antigen induc slab un răspuns imun. Agregatele de molecule și antigene corpusculare - celule întregi (eritrocite, bacterii etc.) sunt mult mai imunogene. Acest lucru se datorează faptului că antigenele corpusculare și foarte agregate sunt mai bine fagocitate decât moleculele individuale.

Stabilitatea sterică a moleculei de antigen s-a dovedit a fi, de asemenea, semnificativă. Când proteinele sunt denaturate în gelatină, imunogenitatea se pierde împreună cu rigiditatea conformațională. Prin urmare, soluțiile de gelatină sunt utilizate pe scară largă pentru administrarea parenterală.

O condiție importantă pentru imunogenitate este solubilitate antigen. De exemplu, compușii cu molecule înalte cheratina, melanina, mătasea naturală etc. sunt insolubili în apă, nu formează soluții coloidale în stare normală și nu sunt imunogeni. Datorită acestei proprietăți, părul de cal, mătasea, catgutul etc. sunt folosite în practica clinică pentru cusătura de organe și țesuturi.

Al doilea grup de factori este asociat cu dinamica intrării antigenului în organism și cu eliminarea acestuia. Astfel, dependența imunogenității unui antigen de locuriȘi cale a lui introduceri care se datorează caracteristicilor structurale ale sistemului imunitar la locurile de intervenție a antigenului.

Puterea răspunsului imun depinde de cantități antigenul de intrare: cu cât este mai mult, cu atât este mai pronunțată reacția imună a macroorganismului.

A treia grupă combină factori care determină dependența imunogenității de starea macroorganismului: ereditatea și caracteristicile funcționale. Este bine cunoscut faptul că rezultatul

Data imunizării este într-o anumită măsură legată de genotipul individului. Există genuri și specii de animale care sunt sensibile și insensibile la anumite antigene. De exemplu, iepurii și șobolanii prezintă o reacție mică sau deloc la anumite antigene bacteriene care pot provoca un răspuns imunitar extrem de puternic la un cobai sau șoarece.

10.1.2.2. Specificitate

Specificitate este capacitatea unui antigen de a induce un răspuns imun la un epitop strict definit. Specificitatea unui antigen este determinată în mare măsură de proprietățile epitopilor săi constituenți.

10.1.3. Clasificarea antigenelor

Pe baza proprietăților caracteristice individuale, întreaga varietate de antigene poate fi clasificată în funcție de originea, natura, structura moleculară, gradul de imunogenitate, gradul de străinătate, direcția de activare și disponibilitatea răspunsului imun.

De origine distinge între antigenele exogene (care apar în afara corpului) și endogene (care apar în interiorul corpului). Dintre cele endogene, auto- și neoantigenele merită o atenție specială. Autogenă antigenele (autoantigenele) sunt antigene structural nemodificate ale propriului corp, sintetizate în organism în condiții fiziologice. În mod normal, autoantigenele sunt neimunogene datorită formării toleranta imunologica(imunitate) sau inaccesibilitatea lor la contactul cu factorii de imunitate - acestea sunt așa-numitele spatele-barieră antigene. Când toleranța este ruptă sau integritatea barierelor biologice este încălcată (inflamație, vătămare), componentele sistemului imunitar încep să răspundă în mod specific la autoantigene prin producerea de factori imuni specifici (autoanticorpi, o clonă de limfocite autoreactive). Neoantigene, spre deosebire de autoantigene, acestea apar în organism ca urmare a mutațiilor sau modificărilor genetice și sunt întotdeauna străine.

De natură: biopolimeri de natură proteică (proteide) și neproteice (polizaharide, lipide, lipopolizaharide, acizi nucleici etc.).

De structura moleculara: globulară (molecula are formă sferică) și fibrilă (în formă de fir).

De grad de imunogenitate: completă și inferioară. Deplin antigenii au antigenicitate și imunogenitate pronunțate - sistemul imunitar al unui organism sensibil reacționează la introducerea lor producând factori de imunitate. Astfel de substanțe, de regulă, au o greutate moleculară destul de mare (mai mult de 10 kDa), marime mare molecule (particule) sub formă de globule și interacționează bine cu factorii imuni.

Defect antigene, sau haptene(termenul a fost propus de K. Landsteiner), sunt antigenici - sunt capabili să interacționeze în mod specific cu factori de imunitate gata pregătiți (anticorpi, limfocite), dar nu sunt capabili să inducă un răspuns imun în organism atunci când sunt administrați în condiții normale . Cel mai adesea, haptenele sunt compuși cu greutate moleculară mică (greutate moleculară mai mică de 10 kDa).

Dacă măriți artificial o moleculă de haptenă - conectând-o cu o legătură puternică la o moleculă de proteină suficient de mare, este posibil să forțați sistemul imunitar al macroorganismului să răspundă în mod specific la haptenă ca un antigen cu drepturi depline și să producă factori de imunitate. Molecula de proteină purtătoare se numește schlepper(tractor). În acest caz, specificitatea moleculei conjugate este determinată de partea haptenă, iar imunogenitatea este determinată de proteina purtătoare. Folosind conjugați pentru imunizare, se obțin anticorpi la hormoni, medicamente și alți compuși slab imunogeni.

De grad de străinătate: xeno-, allo- și izoantigene. Xenogeneic antigene (sau heterologe) - comune organismelor aflate în diferite stadii de dezvoltare evolutivă, de exemplu, aparținând unor genuri și specii diferite. Pentru prima dată, fenomenul de comunalitate a unui număr de antigene la animale de diferite specii a fost observat de D. Forsman (1911). Prin imunizarea unui iepure cu o suspensie de organe de cobai, omul de știință a obținut un ser imunitar capabil să interacționeze cu globulele roșii de oaie. Ulterior s-a constatat că cobaiul și oaia au un număr de determinanți antigenici similari din punct de vedere structural care reacţionează încrucişat. Ulterior, lista acestor antigene xenogene a fost extinsă semnificativ și au primit denumirea generală „Antigenii Forsman”.

Alogene antigene (sau grup) - comune organismelor neînrudite genetic, dar aparținând aceleiași specii. Pe baza aloantigenelor, populația generală de organisme poate fi împărțită în grupuri separate. Un exemplu de astfel de antigene la om sunt antigenele grupelor de sânge (sistemul AB0 etc.). Țesuturile alogene în timpul transplantului sunt incompatibile imunologic - sunt respinse sau lizate de către primitor. Microbii pot fi împărțiți în serogrupuri pe baza antigenelor de grup, care este utilizat în diagnosticul microbiologic.

Izogen antigene (sau individuale) - comune numai organismelor identice genetic, de exemplu, gemeni identici, linii consangvinizate de animale. Izogrefele au compatibilitate imunitară aproape completă și nu sunt respinse. Izoantigenele la oameni includ antigene de histocompatibilitate, iar în bacterii sunt antigene tipice care nu suferă o scindare suplimentară.

In cadrul unui organism individual, in anumite organe sau tesuturi, se gasesc antigene specifice acestora care nu se gasesc nicaieri. Aceste antigene sunt numite organo-Și specifice țesuturilor.

Depinzând de proprietati fizice si chimice antigenul, se disting condițiile de introducere a acestuia, natura reacției și reactivitatea macroorganismului, imunogeni, tolerogeni și alergeni. Imunogeni capabil de a induce o reacție productivă normală a sistemului imunitar - producerea de factori de imunitate (anticorpi, clone de limfocite antigen-reactive). În practica clinică, imunogenii sunt utilizați pentru imunodiagnostic, imunoterapie și imunoprofilaxia multor afecțiuni patologice.

Tolerogen este exact opusul unui imunogen. Formează toleranță imunologică sau lipsă de răspuns la epitopii unei anumite substanțe (vezi pct. 11.6). Un tolerogen, de regulă, este un monomer cu greutate moleculară scăzută, densitate mare de epitop și dispersitate ridicată. Tolerogenii sunt utilizați pentru prevenirea și tratarea conflictelor imunologice și a alergiilor prin inducerea lipsei de răspuns artificial la antigenele individuale.

alergen, spre deosebire de un imunogen, formează o reacție patologică a organismului în formă hipersensibilitate de tip imediat sau întârziat (vezi secțiunea 11.4). După proprietățile sale

un alergen nu este diferit de un imunogen. În practica clinică, alergenii sunt utilizați pentru a diagnostica boli infecțioase și alergice.

În funcție de direcția de activare și disponibilitatea răspunsului imun, i.e. necesitatea de a implica limfocitele T în inducerea unui răspuns imun, distinge T-dependentȘi T-independent antigene. Reacția imună ca răspuns la introducerea unui antigen T-dependent este realizată cu participarea obligatorie a celulelor T-helper. Acestea includ majoritatea antigenelor cunoscute. Dezvoltarea unui răspuns imun la antigenele T-independente nu necesită implicarea celulelor T helper. Acești antigeni sunt capabili să stimuleze direct limfocitele B pentru producerea, diferențierea și proliferarea anticorpilor, precum și să inducă un răspuns imun la animalele atimice. Antigenii T-independenți au o structură relativ simplă. Acestea sunt molecule mari cu o greutate moleculară mai mare de 10 3 kDa, sunt polivalente și au numeroși epitopi de același tip. Antigenii T-independenți sunt mitogeni și activatori policlonali, de exemplu, flagelina polimerică (proteina contractilă a flagelilor bacterieni), lipopolizaharida, tuberculina etc.

Este necesar să se distingă de antigenele T-independente superantigene. Acesta este un grup de substanțe, în principal de origine microbiană, care pot provoca în mod nespecific o reacție policlonală. Molecula de superantigen este capabilă să interfereze cu cooperarea celulei prezentatoare de antigen și a celulei T-helper și să genereze un semnal fals pentru recunoașterea unei substanțe străine.

Superantigenele sunt capabile să activeze simultan nespecific un număr mare de celule imunocompetente (până la 20% sau mai mult), provocând hiperproducție de citokine și imunoglobuline cu specificitate scăzută, moartea masivă a limfocitelor din cauza apoptozei și dezvoltarea imunodeficienței funcționale secundare. Proprietățile superantigenului au fost găsite în enterotoxina stafilococică, proteinele virusului Epstein-Barr, rabie, HIV și alți agenți microbieni.

10.1.4. Antigenele corpului uman

Studiul proprietăților aloantigenice ale țesuturilor a început cu K. Landsteiner, care în 1901 a descoperit sistemul de antigene de grup ale eritrocitelor (AB0). În corpul uman

secretă o mare varietate de antigene. Acestea nu sunt necesare doar pentru dezvoltarea și funcționarea deplină a întregului organism în ansamblu, ci și transportă informații importante în diagnosticul clinic și de laborator, determinând compatibilitatea imună a organelor și țesuturilor în transplantologie, precum și în cercetarea științifică. De cel mai mare interes medical în rândul antigenelor alogene sunt antigenele grupelor sanguine, dintre antigenele izogenice - antigenele de histocompatibilitate, iar în grupa antigenelor specifice organelor și țesuturilor - antigenele canceroase-embrionare.

10.1.4.1. Antigeni de grup sanguin uman

Antigenele grupului sanguin uman sunt localizate pe membrana citoplasmatică a celulelor, dar sunt cel mai ușor detectați pe suprafața globulelor roșii. De aceea au primit numele „antigene eritrocitare”. Până în prezent, sunt cunoscuți peste 250 de antigene eritrocitare diferite. Cu toate acestea, antigenele sistemului ABO și Rh (factorul Rh) sunt de cea mai importantă importanță clinică: ei trebuie să fie luați în considerare la efectuarea transfuziilor de sânge, transplanturilor de organe și țesuturi, prevenirea și tratarea complicațiilor imunoconflictuale ale sarcinii etc.

Antigenii sistemului AB0 se găsesc în plasma sanguină, limfă, secreții ale membranelor mucoase și alte fluide biologice, dar sunt cel mai pronunțate pe eritrocite. Ele sunt sintetizate de multe celule ale corpului, inclusiv precursorii nucleați ai celulelor roșii din sânge și sunt secretate liber în spațiul intercelular. Acești antigeni pot apărea pe membrana celulară fie ca produs al biosintezei celulare, fie ca rezultat al sorbției din fluidele intercelulare.

Antigenii sistemului AB0 sunt peptide puternic glicozilate: 85% sunt părți carbohidrate și 15% sunt părți polipeptidice. Componenta peptidică constă din 15 resturi de aminoacizi. Este constantă pentru toate grupele de sânge ABO și este imunologic inert. Imunogenitatea moleculei de antigen al sistemului AB0 este determinată de partea sa de carbohidrați.

În sistemul antigen AB0, există trei variante de antigene care diferă în structura părții carbohidrate: H, A și B. Molecula de bază este antigenul H, a cărui specificitate este determinată de trei resturi de carbohidrați. Antigenul A are un al patrulea rest carbohidrat suplimentar în structura sa - N-acetil-D-galactoză și antigenul B - D-galactoză. Antigenele sistemului AB0 au independente

moștenire alelică dependentă, care determină prezența a 4 grupe sanguine în populație: 0(I), A(II), B(III) și AB(IV). În plus, antigenele A și B au mai multe alotipuri (de exemplu, A 1, A 2, A 3 ... sau B 1, B 2, B 3 ...), care apar în populația umană cu frecvențe diferite.

Antigenii sistemului AB0 sunt determinați într-o reacție de aglutinare. Cu toate acestea, având în vedere polimorfismul populației ridicat al acestui sistem antigenic, înainte de transfuzia de sânge se efectuează în mod necesar un test biologic pentru a determina compatibilitatea sângelui primitorului și donatorului. O eroare în determinarea apartenenței la grup și a transfuziei unui pacient cu grupă sanguină incompatibilă duce la dezvoltarea hemolizei intravasculare acute.

Un alt sistem important de antigene eritrocitare este Sistemul antigen Rh(Rh) sau Factorii Rh. Acești antigeni sunt sintetizați de precursorii globulelor roșii și se găsesc în principal pe globulele roșii, deoarece sunt insolubili în apă. Antigenul Rh este o lipoproteină termolabilă. Există 6 varietăți ale acestui antigen. Informațiile genetice despre structura sa sunt codificate în numeroase alele a trei loci legați (D/d, C/c, E/e). În funcție de prezența sau absența antigenului Rh în populația umană, se disting două grupuri: indivizi Rh-pozitivi și Rh-negativi.

Potrivirea antigenului Rh este importantă nu numai pentru transfuzia de sânge, ci și pentru evoluția și rezultatul sarcinii. În timpul sarcinii unei mame Rh-negativ, se poate dezvolta un făt Rh-pozitiv Conflict Rhesus. Această afecțiune patologică este asociată cu producerea de anticorpi anti-Rh, care pot provoca un conflict imunologic: avort spontan sau icter neonatal (liză imună intravasculară a globulelor roșii).

Datorită faptului că densitatea antigenului Rh pe membrana eritrocitară este scăzută și molecula sa are antigenicitate slabă, factorul Rh este determinat pe membrana eritrocitară într-o reacție indirectă de aglutinare (reacția Coombs).

10.1.4.2. Antigeni de histocompatibilitate

Pe membranele citoplasmatice ale aproape toate celulele macroorganismului se găsesc antigeni de histocompatibilitate. Cele mai multe dintre ele se referă la sistem complex principal

histocompatibilitate, sau MHC (din engleză. Complexul principal de histocompatibilitate). S-a stabilit că antigenele de histocompatibilitate joacă un rol cheie în recunoașterea specifică a „prietenului sau dușmanului” și inducerea unui răspuns imun dobândit, determină compatibilitatea organelor și țesuturilor în timpul transplantului în cadrul aceleiași specii și alte efecte. Un mare merit pentru studiul MHC îi revine lui J. Dosse, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R.V. Petrov, care a devenit fondatorii imunogenetica.

MHC a fost descoperit pentru prima dată în anii 60 ai secolului al XX-lea în experimente pe linii genetic pure (consangvinizate) de șoareci în timpul unei încercări de transplant interliniar al țesuturilor tumorale (P. Gorer, G. Snell). La șoareci, acest complex a fost numit H-2 și a fost mapat la cromozomul 17.

La om, MHC a fost descris ceva mai târziu în lucrările lui J. Dosset. El a fost desemnat ca HLA(din engleza Antigenul leucocitar uman),întrucât este asociată cu leucocite. Biosinteza HLA este determinată de gene localizate în mai mulți loci ai brațului scurt al cromozomului 6.

MHC are o structură complexă și un polimorfism ridicat. Antigenii de histocompatibilitate sunt glicoproteine ​​strâns legate de membrana citoplasmatică a celulelor. Fragmentele lor individuale sunt similare structural cu moleculele de imunoglobuline și, prin urmare, aparțin unui singur superfamilie. Există două clase principale de molecule MHC (I și II), care combină multe antigene similare structural, codificate de multe gene alelice. Nu mai mult de două soiuri din fiecare produs genetic MHC pot fi exprimate simultan pe celulele unui individ. MHC clasa I induce predominant un răspuns imun celular, iar MHC clasa II induce un răspuns umoral.

MHC clasa I constă din două lanțuri polipeptidice legate necovalent (α și β) cu greutăți moleculare diferite (Fig. 10.1). Lanțul α are o regiune extracelulară cu o structură de domeniu (domenii α 1 -, α 2 - și α 3), transmembranară și citoplasmatică. Lanțul β este o β2-microglobulină aderată la domeniul α după exprimarea lanțului α pe membrana citoplasmatică a celulei. Domeniile α 1 - și α 2 - ale lanțului α formează decalajul Bjorkman - zona responsabilă pentru sorbția și prezentarea moleculelor

Orez. 10.1. Schema structurii antigenelor complexului major de histocompatibilitate: I - MHC clasa I; II - MHC clasa II

antigen. Gap-ul Bjorkmann MHC clasa I găzduiește o nanopeptidă care este ușor de detectat de anticorpi specifici.

Asamblarea complexului MHC clasa I-antigen are loc intracelular continuu în reticulul endoplasmatic. Compoziția sa include orice peptide sintetizate endogen, inclusiv cele virale, unde sunt transferate din citoplasmă folosind o proteină specială, proteazomi. Peptida inclusă în complex conferă stabilitate structurală MHC clasa I. În absența acestuia, funcția de stabilizator este îndeplinită însoţitor (calnexină).

MHC clasa I este exprimată pe suprafața aproape a tuturor celulelor, cu excepția eritrocitelor și a celulelor trofoblaste viloase (prevenirea respingerii fetale). Densitatea MHC clasa I ajunge la 7000 de molecule per celulă și acopera aproximativ 1% din suprafața acesteia. Ele se caracterizează printr-o rată mare de biosinteză - procesul este finalizat în 6 ore.Expresia MHC clasa I este îmbunătățită sub influența citokinelor, de exemplu interferonul y.

În prezent, oamenii au peste 200 de variante diferite HLA eu clasa. Ele sunt codificate de gene cartografiate

în trei subloci principale ale cromozomului 6 și sunt moștenite și se manifestă independent: HLA-A, HLA-B și HLA-C. Locusul A unește mai mult de 60 de variante, B - 130 și C - aproximativ 40. Moștenirea independentă a genelor sublocus într-o populație formează un număr infinit de combinații nerepetate HLA eu clasa. Fiecare persoană are un set strict unic de antigene de histocompatibilitate, singura excepție fiind gemenii identici. Rolul biologic principal HLA Clasa I - determină individualitatea biologică (pașaport biologic)și sunt markeri „auto” pentru celulele imunocompetente. Infecția unei celule cu un virus sau mutația acestuia modifică structura HLA Clasa I, care este un semnal pentru activarea T-killers (limfocite CD8 +) pentru a distruge obiectul.

HLA Clasa I este detectată pe limfocite în reacția de microlimfocitoliză cu seruri specifice, care sunt obținute de la femei multipare, pacienți după transfuzii masive de sânge și, de asemenea, folosind anticorpi monoclonali.

Există o serie de diferențe fundamentale în structura și funcția MHC clasa II. Complexul este format din două lanțuri polipeptidice legate necovalent (α și β), având o structură de domeniu similară (vezi Fig. 10.1). Ambele lanțuri sunt peptide transmembranare și sunt „ancorate” în membrana citoplasmatică. Decalajul Bjorkmann din clasa II MHC este format simultan de ambele lanțuri. Conține o oligopeptidă cu dimensiunea de 12-25 de resturi de aminoacizi, care este inaccesibilă anticorpilor specifici. MHC clasa II include o peptidă preluată din mediul extracelular prin endocitoză, mai degrabă decât sintetizată de celula însăși. Moleculele MHC clasa II sunt exprimate pe suprafața unui număr limitat de celule: celule dendritice, limfocite B, celule T helper, macrofage activate, mastocite, celule epiteliale și celule endoteliale. Detectarea MHC clasa II pe celule atipice este considerată în prezent imunopatologie. Biosinteza MHC clasa II are loc în reticulul endoplasmatic și este exprimată pe membrana citoplasmatică a celulei în decurs de 1 oră după endocitoza antigenului. Expresia complexului poate fi îmbunătățită de interferon y și redusă de prostaglandina E2.

La șoareci, antigenul de histocompatibilitate se numește Ia-antigen, iar la om, prin analogie, se numește HLA clasa a II-a.

Conform datelor disponibile, corpul uman se caracterizează printr-un polimorfism extrem de ridicat HLA Clasa II, care este în mare măsură determinată de caracteristicile structurale ale lanțului β. Complexul include produse din trei loci principale: HLA- DR, DQ și DP. În același timp, locusul DR unește aproximativ 300 de forme alelice, DQ - aproximativ 400 și DP - aproximativ 500.

Prezența și tipul MHC clasa II este determinată prin serologie (test microlimfocitotoxic) pe limfocite B și răspunsuri imune celulare (cultură mixtă de limfocite). Anticorpii specifici pentru MHC clasa II sunt obținuți în același mod ca pentru clasa I. Testarea într-o cultură mixtă de limfocite permite identificarea componentelor minore ale MHC clasa II care nu sunt detectabile serologic.

MHC clasa II este implicată în inducerea răspunsului imun dobândit. Fragmentele moleculei de antigen sunt exprimate pe membrana citoplasmatică a unui grup special de celule, care se numește prezentarea de antigen. Principalele sunt celulele dendritice, macrofagele și limfocitele B. Structura MHC clasa II cu peptida inclusă în ea în complex cu molecule cofactor ale antigenelor CD este percepută și analizată de celulele T helper (limfocitele CD4 +). În cazul recunoașterii străinătății, T-helperul începe sinteza imunocitokinelor corespunzătoare și este activat mecanismul unui răspuns imun specific: proliferarea și diferențierea clonelor de limfocite specifice antigenului.

În plus față de antigenele de histocompatibilitate descrise mai sus, au fost identificate molecule MHC de clasa III. Locusul care conține genele care le codifică este încadrat între clasele I și II și le separă. MHC clasa III include unele componente ale complementului (C2, C4), proteine ​​de șoc termic, factori de necroză tumorală etc.

10.1.4.3. Antigene asociate tumorilor

În 1948-1949 microbiolog și imunolog rus proeminent L.A. Zilber, când a dezvoltat teoria virală a cancerului, a dovedit prezența unui antigen specific țesutului tumoral. Mai târziu, în anii 60 ai secolului al XX-lea G.I. Abelev (în experimente pe șoareci) și Yu.S. Tatarinov (când a examinat oamenii) a descoperit o versiune embrionară a albuminei serice în serul sanguin al pacienților cu cancer hepatic primar - α-fetoproteina. Până în prezent, multe tumori asociate

ny antigene. Cu toate acestea, nu toate tumorile conțin antigeni markeri specifici și nici toți markerii nu au specificitate tisulară strictă.

Antigenele asociate tumorilor sunt clasificate după localizare și geneză. Distinge zer, secretat de celulele tumorale în mediul intercelular și membrană Aceștia din urmă au fost chemați antigene de transplant specifice tumorii, sau TSTA(din engleza Antigen de transplant specific tumorii).

Se disting de asemenea antigenele virale, embrionare, normale supraexprimate și mutante asociate tumorilor. Viral- sunt produse ale oncovirusurilor, embrionară sunt sintetizate în mod normal în perioada embrionară. Binecunoscută α-fetoproteină (albumină fetală), o proteină testiculară normală (MAG 1,2,3 etc.), markeri ai melanomului, cancerului mamar etc. Gonadotropina corionica, sintetizata in mod normal in placenta, se gaseste in coriocarcinom si alte tumori. În melanom, enzima normală tirozinaza este sintetizată în cantități mari. Din mutant proteinele trebuie remarcate proteine Ras- proteina de legare a GTP implicata in transmiterea semnalului transmembranar. Markerii cancerului mamar și pancreatic, carcinomul intestinal sunt mucine modificate (MUC 1, 2 etc.).

În cele mai multe cazuri, antigenele asociate tumorilor sunt produse ale expresiei genelor care sunt în mod normal activate în timpul perioadei embrionare. Sunt imunogeni slabi, deși în unele cazuri pot induce o reacție a limfocitelor T citotoxice (limfocite T ucigașe) și sunt recunoscuți ca parte a moleculelor MHC. (HLA) eu clasa. Anticorpii specifici sintetizați la antigenele asociate tumorii nu inhibă creșterea tumorii.

10.1.4.4. antigeni CD

Pe membrana celulară se găsesc antigeni de grup, unind celule cu anumite caracteristici morfofuncționale. Aceste molecule sunt numite antigeni de grup de diferențiere celulară sau antigene CD. Antigeni de diferențiere celulară, sau Definiția clusterului). Din punct de vedere structural, sunt glicoproteine ​​și aparțin în mare parte superfamiliei imunoglobulinelor.

Lista de marcatori CD este destul de extinsă și are aproximativ 200 de opțiuni. Dintre varietatea de antigene CD, cei mai folosiți sunt markerii celulelor imunocompetente. De exemplu, CD3 este exprimat în populația de limfocite T, CD4 - celule T-helper și CD8 - limfocite T citotoxice - limfocite T killer, CD11a - mono și granulocite, CD11b - celule natural killer, CD19-22 - limfocitele B. Informațiile de structură sunt codificate în diverse zone genomul, iar expresia depinde de stadiul diferențierii celulare și de starea sa funcțională.

Antigenele CD sunt importante în diagnosticul stărilor de imunodeficiență. Determinarea markerilor CD este efectuată în reacții imunologice folosind anticorpi monoclonali.

10.1.5. Antigenele microbilor

10.1.5.1. Antigenele bacteriilor

În structura unei celule bacteriene se disting antigene flagelare, somatice, capsulare și alte câteva (Fig. 10.2). Flagelate, sau antigene H sunt localizate în flagelii lor și reprezintă epitopi ai proteinei contractile flagelinei. Când este încălzită, flagelina se denaturează și antigenul H își pierde specificitatea. Fenolul nu are efect asupra acestui antigen.

Somatic, sau O-antigen, asociat cu peretele celular bacterian. Are la bază lipopolizaharide. Antigenul O este stabil la căldură și nu este distrus prin fierbere prelungită. Cu toate acestea, aldehidele (de exemplu, formaldehida) și alcoolii îi perturbă structura.

Dacă imunizați un animal cu bacterii vii care au flageli, vor fi produși simultan anticorpi pentru antigenele O și H. Introducerea unei culturi fierte la un animal stimulează biosinteza anticorpilor la un antigen somatic. O cultură bacteriană tratată cu fenol va induce formarea de anticorpi la antigenele flagelare.

Capsulă, sau antigenele K găsit în bacteriile care formează capsule. De regulă, antigenele K constau din polizaharide acide (acizi uronici). În același timp, în bacilul antraxului, acest antigen este construit din lanțuri polipeptidice. Pe baza sensibilității la căldură, există trei tipuri de antigen K: A, B și L.

Orez. 10.2. Principalele antigene bacteriene (explicație în text)

Cea mai mare stabilitate termică este caracteristică grupului A - nu se denaturează chiar și la fierbere prelungită. Grupa B poate rezista la încălzire scurtă (aproximativ 1 oră) până la 60 °C. Grupul L se descompune rapid la această temperatură. Prin urmare, îndepărtarea parțială a antigenului K este posibilă prin fierberea prelungită a culturii bacteriene.

Pe suprafața agentului cauzal al febrei tifoide și a altor enterobacterii care sunt foarte virulente, poate fi găsită o versiune specială a antigenului capsular. A primit numele antigen de virulență, sau Antigenul Vi. Detectarea acestui antigen sau a anticorpilor specifici acestuia este de mare importanță diagnostică.

Bacteriile bacteriene au și proprietăți antigenice. toxine proteice, enzimeși alte substanțe care sunt secretate de bacterii în mediu (de exemplu, tuberculoza

kulin). Toxinele tetanosului, difterice și botulinice se numără printre antigenele puternice cu drepturi depline, așa că sunt folosite pentru a produce vaccinuri moleculare - toxoizi.

În compoziția antigenică a unor bacterii, există un grup de antigeni cu imunogenitate puternic exprimată, a căror activitate biologică joacă un rol cheie în formarea patogenității agentului patogen - legarea unor astfel de antigene de anticorpi specifici inactivează aproape complet proprietățile virulente. a microorganismului și oferă imunitate la acesta. Aceste antigene sunt numite de protecţie.

10.1.5.2. Antigenele virusurilor

În structura particulei virale există nuclear(sau vaci), capside(sau coajă) și supercapside antigene. Pe suprafața unor particule virale există speciale antigeni V- hemaglutinină și enzimă neuraminidază. Antigenele virale diferă ca origine. Unele dintre ele sunt specifice virusului, codificate în acidul nucleic al virusului. Altele, care sunt componente ale celulei gazdă (carbohidrați, lipide), formează supercapsidul virusului la naștere prin înmugurire.

Compoziția antigenică a virionului depinde de structura particulei virale în sine. În virusurile organizate simplu, antigenele sunt asociate cu nucleoproteine. Aceste substanțe sunt foarte solubile în apă și, prin urmare, sunt desemnate ca antigene S (de la lat. solutie- soluție). În virușii complecși, unii dintre antigeni sunt asociați cu nucleocapsidul, iar celălalt este localizat în învelișul exterior, sau supercapsid.

Antigenii multor virusuri se caracterizează printr-un grad ridicat de variabilitate, care este asociat cu mutații constante în materialul genetic al virusurilor. Un exemplu este virusul gripal,

10.1.6. Procese care au loc cu antigenul din macroorganism

Intervenția antigenică este un proces care are loc în etape cu o anumită dinamică în timp. Mai mult, în fiecare etapă a apariției și răspândirii în macroorganism, antigenul se confruntă cu o rezistență puternică din partea unei rețele dezvoltate de diverși factori imuni (Tabelul 10.1).

Tabelul 10.1. Procesarea antigenului în macroorganism

Există mai multe căi de penetrare și răspândire a antigenului în macroorganism. Ele pot apărea în interiorul macroorganismului însuși (origine endogene) sau provin din exterior (origine exogenă). Antigenele exogene pot pătrunde în macroorganism:

Prin defecte ale pielii și mucoaselor (ca urmare a rănilor, microtraumatismelor, mușcăturilor de insecte, zgârieturilor etc.);

Prin absorbție în tractul gastrointestinal (endocitoză de către celulele epiteliale);

Intercelular (cu fagocitoză incompletă);

În organism, antigenul se poate răspândi cu limfa (calea limfogenă) și sânge (calea hematogenă) la diferite organe și țesuturi. În acest caz, cel mai adesea este filtrat în ganglionii limfatici, splină, precum și în acumulările limfoide ale ficatului, intestinelor și altor organe, unde intră în contact cu factorii de apărare imună.

Răspunsul acestor factori apare aproape imediat. Factorii imunității înnăscute intră mai întâi în joc, deoarece acest sistem nu necesită mult timp pentru a se activa. Dacă antigenul nu a fost inactivat sau eliminat în 4 ore, sistemul imunitar dobândit este activat: recunoașterea specifică este asigurată "prieten sau dușman" sunt produși factori de reglare (citokine) și apărare imună (anticorpi specifici, clone de limfocite antigen-reactive).

Efectul cumulativ al tuturor legăturilor și nivelurilor de apărare imunitară a macroorganismului, indiferent de gradul de implicare a acestora în proces, vizează:

Legarea și blocarea situsurilor biologic active ale moleculei de antigen;

Distrugerea sau respingerea antigenului;

Eliminarea, izolarea (încapsularea) sau îndepărtarea resturilor de antigen din macroorganism.

Ca rezultat, se realizează restabilirea homeostaziei și integrității structurale a macroorganismului. În același timp, se formează memoria imună, toleranța sau alergia.

10.2. Sistemul imunitar uman

Funcția specifică de monitorizare a constantei genetice a mediului intern al organismului și de păstrare a individualității biologice și de specie este îndeplinită de sistemul imunitar.

10.2.1. Elemente structurale și funcționale ale sistemului imunitar

Sistemul imunitar este un țesut limfoid specializat, distinct din punct de vedere anatomic. Este distribuit în întregul corp sub formă de diferite formațiuni limfoide și celule individuale și reprezintă 1-2% din greutatea corporală. Din punct de vedere anatomic, sistemul imunitar este împărțit în organe centrale și periferice, funcțional - în organe de reproducere și selecție celulară (măduvă osoasă, timus), control al mediului extern sau intervenție exogenă (sisteme limfoide ale pielii și membranelor mucoase), control al constanța genetică a mediului intern (splină, ganglioni limfatici, ficat, sânge, limfa).

Principalele celule funcționale sunt limfocitele. Numărul lor în organism ajunge la 10 12. Celulele funcționale ale sistemului imunitar includ, de asemenea, leucocite mononucleare și granulare, mastocite și celule dendritice. Unele celule sunt concentrate în organele individuale ale sistemului imunitar, în timp ce altele se mișcă liber în tot corpul. Structura schematică a sistemului imunitar este prezentată în Fig. 10.3.

10.2.1.1. Organele centrale ale sistemului imunitar

Organele centrale ale sistemului imunitar, măduva osoasă și glanda timus sau timusul, sunt organele de reproducere și selecție a celulelor sistemului imunitar. Se întâmplă aici limfopoieza- nașterea, reproducerea (proliferarea) și diferențierea limfocitelor până la stadiul de precursori sau celule mature non-imune (naive), precum și „antrenarea” acestora. La păsări, organele centrale ale sistemului imunitar includ bursa lui Fabricius. (bursa fabricii), localizat în zona cloacii.

Măduvă osoasă situat în substanța spongioasă a oaselor (epifize ale oaselor tubulare, stern, coaste etc.). Iată celulele stem pluripotente (PPSC), care sunt ro-

Orez. 10.3. Organe ale sistemului imunitar uman

precursorii tuturor elementelor formate din sânge, inclusiv celulele imunocompetente. În stroma măduvei osoase se formează precursori ai limfocitelor B și T, care migrează ulterior către zonele B ale macroorganismului și, respectiv, timusului. Fagocitele și unele celule dendritice sunt, de asemenea, produse în măduva osoasă. În ea pot fi găsite și celule plasmatice - rezultatul diferențierii terminale a limfocitelor B.

Glanda timus, timus, sau glanda timus, situat în partea superioară a spațiului retrosternal. Acest organ se distinge prin morfogeneza sa specială. Timusul se formează în timpul dezvoltarea intrauterina. Până la naștere, masa timusului ajunge la 10-15 g, se maturizează în sfârșit până la vârsta de cinci ani și dimensiune maximă ajunge la 10-12 ani (greutate 30-40 g). După pubertate, începe involuția organului - țesutul limfoid este înlocuit cu țesut adipos și conjunctiv.

Timusul are o structură lobulară. Structura sa distinge între medular și straturile corticale. În stroma stratului cortical există un număr mare de celule epiteliale ale cortexului, numite „celule asistentă”, care cu procesele lor formează o rețea cu ochiuri fine în care se află limfocitele mature. La margine, stratul cortical-medular, sunt localizate celule dendritice ale timusului, iar în medulare - celule epiteliale ale medulului.

Precursorii limfocitelor T provin din măduva osoasă la cortexul timusului. Aici, sub influența factorilor timici, se înmulțesc activ, se diferențiază (se transformă) în limfocite T mature și „învață” să recunoască determinanții antigenici străini.

Procesul de învățare include pozitivȘi selecție negativă. Criteriul pentru „învățare” este calitatea recepției antigenului celulelor T (specificitatea și afinitatea) și viabilitatea celulei.

Selecție pozitivă apare în cortex cu ajutorul celulelor epiteliale. Esența sa este de a sprijini clonele de limfocite T, ai căror receptori se leagă eficient la moleculele MHC exprimate pe celulele epiteliale, indiferent de structura propriilor oligopeptide încorporate. Celulele epiteliale corticale secretă factori de creștere timici care activează proliferarea limfocitelor T.

Selecție negativă efectuate de celulele dendritice din zona de frontieră cortical-medulară a timusului. Scopul său este de a elimina clonele de limfocite T autoreactive. Celulele care reacţionează pozitiv la complexul MHC-peptidă autologă sunt distruse prin inducerea apoptozei.

Ca urmare a selecției, mai mult de 99% dintre limfocitele T nu rezistă la teste și mor. Doar mai puțin de 1% din celule se transformă în forme mature capabile să recunoască numai biopolimeri străini în combinație cu MHC autolog. În fiecare zi, aproximativ 106 limfocite T mature „antrenate” părăsesc timusul cu fluxul sanguin și limfatic și migrează către diferite organe și țesuturi.

Maturarea și „antrenamentul” limfocitelor T din timus este importantă pentru formarea imunității. Absența sau subdezvoltarea timusului în defecte de dezvoltare congenitale glanda timus- aplazia sau hipoplazia unui organ, îndepărtarea chirurgicală a acestuia sau deteriorarea prin radiații duce la o scădere bruscă a eficacității apărării imune a macroorganismului. Între timp, timectomia la adulți practic nu duce la defecte grave ale sistemului imunitar.

10.2.1.2. Organele periferice ale sistemului imunitar

Organele periferice ale sistemului imunitar includ splina, ganglionii limfatici, apendicele, ficatul, amigdalele inelului faringian, foliculii limfatici de grup, sângele, limfa etc. În aceste organe are loc imunogeneza - reproducerea și maturarea finală a precursorilor a celulelor imunocompetente și se efectuează supravegherea imunologică. Din punct de vedere funcțional, organele periferice ale sistemului imunitar pot fi împărțite în organe care controlează mediul intern al organismului (ganglioni limfatici, splina, celule migratoare ale țesuturilor) și pielea și membranele mucoase ale acestuia (apendicele, foliculii limfatici și acumulările).

Ganglionii limfatici- mici formațiuni anatomice rotunde în formă de fasole care sunt situate de-a lungul vaselor limfatice. Fiecare parte a corpului are ganglioni limfatici regionali. În total, există până la 1000 de ganglioni limfatici în corpul uman. Ganglionii limfatici îndeplinesc funcția de sită biologică - limfa este filtrată prin ei și antigenele sunt reținute și concentrate. În medie, aproximativ 10 9 limfocite trec prin ganglionul limfatic pe oră.

În structura ganglionului limfatic se face o distincție între cortex și medular. Stroma corticală este împărțită în sectoare de trabeculele de țesut conjunctiv. Este împărțit într-un strat cortical superficial și o zonă paracorticală. In sectoarele stratului cortical superficial se gasesc foliculi limfatici cu centri de reproducere a limfocitelor B (centri germinali). Aici se găsesc și celule dendritice foliculare, favorizând maturarea limfocitelor B. Stratul paracortical este o zonă de limfocite T și celule dendritice interdigitale, descendenți ai celulelor Langerhans dermice. Medula este formată din fire de țesut conjunctiv, între care se află macrofagele și celulele plasmatice.

În cadrul ganglionului limfatic are loc stimularea antigenică a celulelor imunocompetente și este activat un sistem de răspuns imun specific, care vizează neutralizarea antigenului.

Splină- Acesta este organul prin care se filtrează tot sângele. Este situat în regiunea iliacă stângă și are o structură lobulară. Țesutul limfoid formează pulpă albă. În structură, există foliculi limfoizi primari, periarterial (înconjoară arterele de-a lungul cursului lor) și secundari, localizați la marginile foliculilor primari. Acumulările limfoide primare sunt populate predominant de limfocite T, iar cele secundare - de limfocite B și plasmocite. În plus, fagocitele și celulele dendritice reticulare se găsesc în stroma splinei.

Splina, ca o sită, reține antigenele care se află în fluxul sanguin și globulele roșii îmbătrânite. Acest organ se numește cimitirul de celule roșii din sânge. Aici are loc stimularea antigenică a celulelor imunocompetente, dezvoltarea unui răspuns imun specific la antigen și neutralizarea acestuia.

Ficat joacă un rol deosebit în sistemul imunitar. Conține mai mult de jumătate din toate macrofagele tisulare și majoritatea celulelor ucigașe naturale. Populațiile limfoide ale ficatului oferă toleranță la antigenele alimentare, iar macrofagele utilizează complexe imune, inclusiv cele absorbite pe eritrocitele îmbătrânite.

Gruparea foliculilor limfatici(Plasturile lui Peyer) sunt acumulări de țesut limfoid în membrana mucoasă a intestinului subțire. Astfel de formațiuni se găsesc și în apendicele vermiform al cecumului - apendicele. În plus, pe tot parcursul

De-a lungul tractului gastrointestinal, de la esofag la anus, există foliculi limfatici unici. Acestea oferă imunitate locală mucoasei intestinale și lumenului acesteia și reglează specia și compoziția cantitativă a microflorei sale normale.

Acumularea elementelor limfoide sub formă amigdalele inelare faringiene asigură imunitate locală în rinofaringe, cavitatea bucală și tractul respirator superior, protejează mucoasele acestora de introducerea microbilor și a altor agenți genetic străini transmisi prin picături sau praf din aer și reglează flora locală normală.

Limfa- țesut lichid al corpului, care este conținut în vasele și ganglionii limfatici. Include toți compușii care provin din lichidul interstițial. Principalele și practic singurele celule ale limfei sunt limfocitele. În compoziția sa, aceste celule efectuează circulația în organism.

ÎN sânge circulă precursori și limfocite T și B mature, leucocite polimorfonucleare și monocite. Limfocitele reprezintă 30% din numărul total de leucocite. La un moment dat, mai puțin de 2% din numărul total de limfocite este prezent în sânge.

10.2.1.3. Celulele sistemului imunitar

Funcția specifică de apărare imună este îndeplinită direct de un grup mare de celule din liniile sanguine mieloide și limfoide: limfocite, fagocite și celule dendritice. Acestea sunt celulele principale ale sistemului imunitar. Pe lângă acestea, multe alte populații celulare (epiteliu, endoteliu, fibroblaste etc.) pot fi implicate în răspunsul imun. Celulele enumerate diferă morfologic, ca activitate funcțională, markeri (semne moleculare specifice), aparat receptor și produse de biosinteză. Cu toate acestea, majoritatea celulelor sistemului imunitar sunt strâns legate genetic: au un precursor comun, o celulă stem pluripotentă a măduvei osoase (Fig. 10.4).

Pe suprafața membranei citoplasmatice a celulelor sistemului imunitar există molecule speciale care servesc drept markeri ai acestora. În anii '80 ai secolului trecut, a fost adoptată o nomenclatură internațională a markerilor de membrană ai leucocitelor umane, numită „antigeni CD”(Tabelul 10.2)

Orez. 10.4. Schema imunogenezei (explicații în text)

Tabelul 10.2. Principalii markeri CD ai celulelor implicate în răspunsul imun

Continuarea tabelului. 10.2

Sfârșitul mesei. 10.2

Notă. ADCT - citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi; APC-urile sunt celule prezentatoare de antigen.

Pe baza activității lor funcționale, celulele care participă la răspunsul imun sunt împărțite în reglatoare (inductor), efectoare și prezentatoare de antigen. de reglementare celulele controlează funcționarea componentelor sistemului imunitar prin producerea de mediatori – imunocitokine și liganzi. Aceste celule determină direcția de dezvoltare a răspunsului imun, intensitatea și durata acestuia. Efectori sunt executanți direcți ai apărării imune prin impact direct asupra obiectului sau prin biosinteza unor substanțe biologic active cu efect specific (anticorpi, substanțe toxice, mediatori etc.).

Celulele prezentatoare de antigenîndeplinesc o sarcină responsabilă: captează, procesează (procesează prin proteoliză limitată) și prezintă antigenul celulelor T imunocompetente ca parte a unui complex cu MHC clasa II. APC-urilor le lipsește specificitatea pentru antigenul în sine. Molecula MHC clasa II poate include orice oligopeptide endocitate din mediul intercelular, atât proprii cât și străine. S-a stabilit că majoritatea complexelor MHC clasa II conțin molecule autogene și doar o mică parte conține material străin.

Pe lângă MHC clasa II, APC-urile exprimă factori costimulatori (CD40, 80, 86) și multe molecule de adeziune. Acestea din urmă asigură un contact apropiat, stabil din punct de vedere spațial și de lungă durată al APC-ului cu T-helper. În plus, APC-urile exprimă molecule CD1, care pot fi utilizate pentru a prezenta antigene lipidice sau polizaharide.

Principalele APC profesionale sunt celulele dendritice de origine măduvă osoasă, limfocitele B și macro-

fagi. Celulele dendritice sunt de aproape 100 de ori mai eficiente decât macrofagele. Funcția APC-urilor non-profesionale poate fi îndeplinită și de alte celule aflate în stare de activare - celule epiteliale și celule endoteliale.

Implementarea protecției imune țintite a macroorganismului este posibilă datorită prezenței unor receptori antigeni specifici (imuoreceptori) pe celulele sistemului imunitar. După mecanismul de funcționare, acestea sunt împărțite în directe și indirecte. Imunoreceptori direcți se leagă direct de molecula de antigen. Imunoreceptori indirecti interacționează indirect cu molecula de antigen - prin fragmentul Fc al moleculei de imunoglobulină (vezi secțiunea 11.1.2). Acesta este așa-numitul receptor Fc (FcR).

Receptorii Fc variază în afinitate. Un receptor cu afinitate ridicată se poate lega la moleculele intacte de IgE sau IgG4 și poate forma un complex de receptor în care funcția de co-receptor specifică antigenului este realizată de o moleculă de imunoglobulină. Bazofilele și mastocitele au un astfel de receptor. Afinitate scăzută FcR recunoaște moleculele de imunoglobuline care au format deja complexe imune. Se găsește pe macrofage, celule natural killer, celule epiteliale, celule dendritice și o varietate de alte celule.

Răspunsul imun se bazează pe interacțiunea strânsă a diferitelor populații de celule. Acest lucru se realizează prin biosinteza de către celulele sistemului imunitar a unei game largi de imunocitokine. Marea majoritate a celulelor sistemului imunitar se deplasează în mod constant în mediile interne ale corpului cu fluxul sanguin și limfatic și datorită motilității ameboide.

Compoziția elementară celulară a sistemului imunitar este în mod constant reînnoită datorită diviziunii celulelor stem. Resursele biologice îmbătrânite, epuizate, celulele fals activate, infectate și transformate genetic sunt distruse.

10.2.1.3.1. Limfocite

Limfocitele sunt celule mononucleare mobile. În funcție de locul de maturare, aceste celule sunt împărțite în două populații: T- (timus) și B- (bursa lui Fabricius, măduvă osoasă) limfocite. Limfocitele joacă un rol cheie în asigurarea imunității dobândite (adaptative). Ei execută

recunoașterea specifică a antigenului, inducerea răspunsurilor imune celulare și umorale, diferite forme de răspuns imun.

Populațiile de limfocite sunt reînnoite continuu în organism; celulele migrează activ între diferite organe și țesuturi. Cu toate acestea, migrarea și așezarea limfocitelor în țesuturi nu este un proces haotic. Este de natură direcțională și este strict reglementată de expresia moleculelor speciale de adeziune (integrine, selectine etc.) pe membrana limfocitelor, endoteliului vascular și elementelor celulare ale stromei. Astfel, limfocitele T imature migrează activ în timus. Limfocitele mature non-imune („naive”) sunt tropice față de organele și țesuturile limfoide periferice. În acest caz, limfocitele T și B populează doar zonele „lor” - acesta este așa-numitul efect de recepție de origine (din engleză. Acasă- casa). Limfocitele imune mature (activate) recunosc epiteliul la locul inflamației. Celulele de memorie imunologică revin întotdeauna la locurile lor de origine.

Durata de viață a limfocitelor non-imune este destul de lungă. În limfocitele T ajunge la câteva luni sau ani, iar în celulele B durează săptămâni sau luni. Celulele de memorie imunologică trăiesc cel mai mult (vezi pct. 11.5) - până la 10 ani sau mai mult. Cu toate acestea, limfocitele activate sau diferențiate terminal au o durată de viață scurtă (câteva zile). Limfocitele îmbătrânite, fals activate și autoreactive (reacţionează la autoantigene) sunt distruse prin inducerea apoptozei. Limfocitele moarte sunt înlocuite constant cu altele noi datorită proliferării lor în organele centrale și periferice ale sistemului imunitar. Numărul de populații limfoide este sub control strict al celulelor sistemului imunitar însuși.

Pentru a îndeplini o funcție specifică, limfocitele poartă receptori antigeni direcți pe suprafața lor și sunt celule imunocompetente. Imunoreceptorul limfocitului B și un limfocit γδT special recunoaște epitopul nativ, adică. distinge direct substanțele străine. Imunoreceptorul unui limfocite T tradiționale este concentrat pe oligopeptide din MHC, adică. recunoaște „propriul” schimbat.

Receptorii limfocitelor specifici antigenului au o structură moleculară complexă, unică pentru fiecare celulă. De exemplu

Măsuri, în limfocitele T sunt formate din mai multe subunități polipeptidice care au codare poligenică. Numărul de gene care determină structura regiunii V a acestui receptor (regiunea variabilă responsabilă de recunoașterea specifică) într-o celulă imatură ajunge la 100. Când un limfocit se maturizează, ca urmare a rearanjamentelor de recombinare în genele V, individul pentru fiecare celulă, se formează un număr infinit de variante ale specificității antigenului receptor, ajungând la 10 12, ceea ce este comparabil cu populația totală de limfocite T. Formarea receptorului de celule B urmează aceleași modele. Semnificația biologică a fenomenului este extrem de importantă: organismul menține în mod constant un repertoriu larg de receptori limfoizi specifici, iar celulele sunt gata în orice moment să răspundă cu o reacție de protecție la orice posibil antigen.

Într-o astfel de situație, apariția limfocitelor T specifice pentru antigenele propriului corp este naturală. Cu toate acestea, ele trebuie eliminate în timus în stadiile incipiente ale dezvoltării lor. Prin urmare, ei disting primarȘi repertoriu secundar de recunoaștere a antigenului populațiile limfoide. Primar este caracterizat printr-un set de specificități de receptor care se formează în timpul formării limfocitelor în măduva osoasă a unui individ. Repertoriul secundar sau clonal este colecția de variante de receptor după selecția clonelor de celule autoreactive.

Recepția specifică antigenului în limfocite are mecanisme standard de implementare. Semnalul de la iritant (antigen) primit de partea extracelulară a receptorului este transmis prin regiunea transmembranară către partea sa intracelulară, care activează deja enzimele intracelulare (tirozin kinază, fosforilază etc.).

Pentru a declanșa o reacție productivă a unui limfocit, este necesară agregarea receptorilor săi. În plus, sunt necesare molecule auxiliare pentru a stabiliza interacțiunea receptor-ligand și percepția semnalului co-stimulator.

Printre limfocite există celule fără trăsături distinctive Limfocitele T și B. Au primit numele zero celule.În măduva osoasă reprezintă aproximativ 50% din totalul limfocitelor, iar în sânge - aproximativ 5%. Activitatea funcțională rămâne neclară.

limfocitele B. Limfocitele B sunt predominant celule efectoare imunocompetente, care reprezintă aproximativ 15% din numărul total de limfocite. Există două subpopulații de limfocite B: celule B tradiționale care nu au markerul CD5 și limfocite CD5 + B1.

Cu microscopia electronică, limfocitele CD5 - B au o suprafață rugoasă; CD19-22 și unele altele sunt detectate pe ea. Funcția receptorului specific antigenului (BCR) efectuează forme speciale membranare de imunoglobuline. Celulele exprimă MHC clasa II, molecule co-stimulatoare CD40, 80, 86, FcR la complexele imune și moleculele native ale imunoglobulinei de clasă G, receptor pentru eritrocite de șoarece, imunocitokine etc.

Orez. 10.5. Schema de diferențiere a limfocitelor B: P - plasmocite; MB - limfocitul B al memoriei imunologice; Bαα - sintetizează imunoglobulina A polimerică în mucoasele

Funcția limfocitelor CD5 - B mature și a descendenților acestora (plasmocite) este producerea de imunoglobuline. În plus, limfocitele B sunt APC-uri profesionale. Ele participă la formarea imunității umorale, a memoriei imunologice a celulelor B și a hipersensibilității imediate.

Diferențierea și maturarea limfocitelor B (Fig. 10.5) au loc mai întâi în măduva osoasă și apoi în organele periferice ale sistemului imunitar, unde sunt reinstalate în stadiul precursor. Descendenții limfocitelor B sunt celulele cu memorie imunologică și celulele plasmatice. Principalele caracteristici morfologice ale acestuia din urmă sunt reticulul endoplasmatic dezvoltat și aparatul Golgi cu un număr mare de ribo-

somn Plasmocitele au o durată de viață scurtă - nu mai mult de 2-3 zile.

Limfocitele B1 sunt considerate filogenetic cea mai veche ramură a celulelor producătoare de anticorpi. Precursorii acestor celule migrează devreme către țesuturile membranelor mucoase, unde își mențin populația independent de organele centrale ale sistemului imunitar. Celulele exprimă CD5, sintetizează IgA și IgM cu afinitate scăzută față de antigenele polizaharide și lipidice ale microbilor și asigură protecția imună a membranelor mucoase de bacteriile oportuniste.

Activitatea funcțională a limfocitelor B este controlată de antigenele moleculare și imunocitokinele celulelor T helper, macrofagelor și altor celule.

limfocitele T.limfocitele T este un grup complex de celule care provine dintr-o celulă stem pluripotentă din măduva osoasă și se maturizează și se diferențiază de precursorii din timus. Aceste celule reprezintă aproximativ 75% din întreaga populație limfoide. Pe modelul de difracție a electronilor, toate limfocitele T au o suprafață netedă, markerul lor comun este CD3, precum și receptorul pentru eritrocitele de oaie. În funcţie de structura receptorului antigen (TCR)și orientare funcțională, comunitatea de limfocite T poate fi împărțită în grupuri.

Există două tipuri de TCR: αβ și γδ. Primul tip este un heterodimer, care constă din două lanțuri polipeptidice - α și β. Este caracteristică limfocitelor T tradiționale, cunoscute ca celule T-helper și T-killer. Al doilea se găsește pe suprafața unei populații speciale de limfocite γδT.

Limfocitele T sunt, de asemenea, împărțite funcțional în două subpopulații: imunoregulatori și efectori. Sarcina de reglare a răspunsului imun este îndeplinită de celulele T helper. Anterior, se presupunea că există supresori T care pot inhiba dezvoltarea răspunsului imun (supresie). Cu toate acestea, celula nu a fost încă identificată morfologic, deși efectul supresor în sine există. Funcția efectoră este realizată de limfocite T-killers citotoxice.

În organism, limfocitele T furnizează forme celulare ale răspunsului imun (hipersensibilitate de tip întârziat, imunitatea la transplant etc.), determină puterea și durata reacției imune. Maturarea, diferențierea și activitatea lor sunt controlate de citokine și macrofage.

T-ajutoare. T-helpers sau T-helpers sunt o subpopulație de limfocite T care îndeplinesc o funcție de reglare. Acestea reprezintă aproximativ 75% din întreaga populație de limfocite T. Ei poartă markerul CD4, precum și αβ TCR, cu ajutorul căruia se analizează natura antigenului prezentat acestuia de către APC.

Recepția antigenului de către T-helper, adică analiza străinătăţii sale este un proces foarte complex care necesită o precizie ridicată. Este promovat (Fig. 10.6) de molecula CD3 (complexată cu TCR), Molecule co-receptoare CD4 (au afinitate pentru complexul molecular MHC clasa II), molecule de adeziune (stabilizează contactul intercelular), receptori (interacționează cu factorii costimulatori ai APC - CD28, 40L).

Orez. 10.6. Schema de activare T-helper (explicație în text)

Celulele T helper activate produc o gamă largă de imunocitocite, cu ajutorul cărora controlează activitatea biologică a multor celule implicate în răspunsul imun.

Populația de celule T helper este eterogenă. Un limfocit T CD4 + activat (T Ω helper) se diferențiază în unul dintre descendenții săi: T 1 sau T 2 helper (Fig. 10.7). Această diferențiere este alternativă și direcționată pe citokine. Ajutoarele T 1 - sau T 2 - diferă doar din punct de vedere funcțional în spectrul de citokine produse.

Ajutorul T1 produce IL-2, 3, y-IFN, TNF etc., necesar pentru dezvoltarea unui răspuns imun celular, hipersensibilitate de tip întârziat și inflamație imună. Formarea acestei celule este determinată de macrofage activate, celule naturale și celule T-killer care sintetizează IL-12 și γ-IFN.

T 2 helper produce IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 etc., care susțin răspunsul imun umoral, precum și hipersensibilitatea

Orez. 10.7. Schema de diferențiere T-helper: T-x - T-helper; aM - macrofag activat; T-k - T-ucigaș; aEK - ucigaș natural activat; E - eozinofil; B - bazofil; T - mastocit; γδT - limfocitul γδT

realitate de tip imediat. Diferențierea față de helper T2 este potențată de celulele γδT, bazofile, mastocite și eozinofile care sintetizează IL-4 și 13.

Organismul menține un echilibru al celulelor helper T 1 -/T 2, care este necesar pentru dezvoltarea unui răspuns imunitar adecvat. Ajutoarele T 1 - și T 2 - sunt antagoniști și se inhibă reciproc dezvoltarea. S-a stabilit că celulele helper T2 predomină în corpul nou-născuților. Încălcarea colonizării tractului gastrointestinal de către microflora normală inhibă dezvoltarea subpopulației T 1 helper și duce la alergizarea organismului.

Celule T ucigașe (limfocite T citotoxice). Killer T este o subpopulație de limfocite T efectoare, care reprezintă aproximativ 25% din toate limfocitele T. Moleculele CD8, precum și αβ, sunt detectate pe suprafața celulei T ucigașă TCR la un antigen în combinație cu MHC clasa I, care distinge celulele „auto” de celulele „străine”. Molecula CD3, care se complexează cu TCRși moleculele co-receptoare CD8 tropice clasa I MHC (Fig. 10.8).

Celula T ucigașă analizează celulele propriului său corp în căutarea MHC străină clasa I. Celulele mutante, infectate cu un virus sau un transplant alogenic poartă pe suprafața lor astfel de semne de străinătate genetică și, prin urmare, sunt ținta ucigașului T.

Orez. 10.8. Schema de activare T-killer (explicații în text)

Killer T elimină celulele țintă prin citotoxicitate mediată de celule independente de anticorpi (ANCCT) (vezi secțiunea 11.3.2), pentru care sintetizează o serie de substanțe toxice: perforină, granzime și granulizină. Perforină- o proteină toxică care este sintetizată de limfocite-T killer citotoxice și celule natural killer. Are o proprietate nespecifică. Produs numai de celulele mature activate. Perforina se formează ca o proteină precursoare solubilă și se acumulează în citoplasmă în granule care sunt concentrate în jurul TCR contactarea celulei țintă pentru a asigura deteriorarea locală, țintită, a celulei țintă. Conținutul granulelor este eliberat într-o fantă sinaptică îngustă formată prin contactul strâns între limfocitul citotoxic și celula țintă. Datorită regiunilor hidrofobe, perforina este integrată în membrana citoplasmatică a celulei țintă, unde, în prezența ionilor de Ca 2+, polimerizează într-un por transmembranar cu diametrul de 16 nm. Canalul rezultat poate provoca liza osmotică a celulei țintă (necroză) și/sau permite granzimelor și granulizinei să pătrundă în ea.

Granzime este o denumire generală pentru serin proteazele sintetizate de limfocitele citotoxice activate mature. Există trei tipuri de granzime: A, B și C. După sinteză, granzimele se acumulează în granule precum perforina și împreună.

Granulizină- o molecula efectora cu activitate enzimatica, sintetizata de limfocitele citotoxice. Este capabil să declanșeze apoptoza în celulele țintă, dăunând membrana mitocondriilor lor.

Celula T ucigașă are un potențial biologic enorm - se numește ucigaș în serie. Într-o perioadă scurtă de timp, poate distruge mai multe celule țintă, petrecând aproximativ 5 minute pe fiecare. Funcția efectoră a celulei T ucigașă este stimulată de ajutorul T1, deși în unele cazuri ajutorul acestuia nu este necesar. Pe lângă funcția sa efectoră, celulele T ucigașe activate sintetizează γ-IFN și TNF, care stimulează macrofagele și potențează inflamația imună.

γδ limfocitele T. Printre limfocitele T, există o populație mică de celule cu fenotipul CD4 - CD8 - care poartă pe suprafața lor un TCR de tip γδ - limfocite γδT. Localizat în epidermă și membrana mucoasă a tractului gastro-intestinal. Numărul lor total nu depășește 1% din totalul fondului de limfocite T, dar în țesuturile tegumentare poate ajunge la 10%.

Limfocitele γδT provin dintr-o linie autonomă de celule stem care au migrat în țesutul tegumentar în stadiile incipiente ale embriogenezei. Când sunt mature, ocolesc timusul. Activată de celulele epiteliului deteriorat ale tractului gastrointestinal și epidermei, reproducerea este îmbunătățită de IL-7.

Receptorul antigen al limfocitelor γδT este similar cu BCR, centrul său activ se leagă direct de epitopul antigenului fără procesarea sa preliminară și participarea MHC. Determinanții antigenici pot fi reprezentați, de exemplu, de molecule CD1. γδTCR-urile sunt concentrate pe recunoașterea unor antigene microbiene larg răspândite (lipoproteine, proteine ​​de șoc termic, superantigene bacteriene etc.).

Limfocitele γδT pot fi atât celule efectoare, citotoxice (participă la eliminarea agenților patogeni în stadiile incipiente ale apărării antiinfecțioase), cât și regulatoare ale imunoreactivității. Ei sintetizează citokine care activează imunitatea locală și un răspuns inflamator local, inclusiv creșterea formării celulelor helper T2. În plus, celulele γδ produc IL-7 și își controlează propria populație.

Receptorul MHC clasa I analizează densitatea expresiei sale pe membrana celulară. Deficiența acestor molecule, observată în timpul transformării celulelor canceroase, potențează și citotoxicitatea NK.

Țesătură CE duc un stil de viață mai sedentar și se găsesc în număr mare în ficat și membrana deciduală a uterului gravid. Ei poartă markerul CD16 - CD56 mult și mult Fas-ligand. Implementați ANCCT (vezi secțiunea 11.3.2). Celulele țintă sunt limfocitele care sunt activate, de exemplu, de antigene alimentare sau aloantigene fetale și care exprimă Fas.

Pe lângă funcțiile citotoxice, EC produc citokine (IL-5, 8, γ-IFN, TNF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite-monocite-GM-CSF etc.), activează legătura macrofag-fagocitară, dezvoltarea răspunsul imun și inflamația imună. Funcția efector a NK este îmbunătățită de citokine (IL-2, 4, 10, 12, y-IFN etc.).

Fagocite(vezi secțiunea 9.2.3.1) - cea mai numeroasă fracțiune eterogenă din punct de vedere morfologic a celulelor imunocompetente. Îndeplinește funcții de reglare și efectoare. Ei produc imunocitokine, enzime, ioni radicali și alte substanțe biologic active, efectuează uciderea extracelulară și intracelulară și fagocitoză. În plus, macrofagele sunt APC - ele asigură procesarea și prezentarea antigenului la celulele T helper.

Eozinofile- leucocite granulare din sânge. Conținute în sânge, țesutul conjunctiv lax, se acumulează în cantități mari în zonele de inflamație locală cauzată de helminți și oferă ADCT.

Eozinofilele sintetizează, de asemenea, citokine (IL-3, 5, 8, GM-CSF etc.), care stimulează sistemul imunitar celular și formarea celulelor helper T2 și mediatori lipidici (leucotriene, factor de activare a trombocitelor etc.), care declanseaza o reactie inflamatorie in zona.introducerea helmintului.

Mastocitele- elemente morfologice nemigratoare de origine necunoscuta, situate sedentare de-a lungul tesuturilor de bariera (lamina proprie mucoase, în țesutul conjunctiv subcutanat) și în țesutul conjunctiv al vaselor de sânge. Pe baza setului de compuși biologic activi sintetizați și localizare, se disting două tipuri de mastocite - celule membrana mucoasăȘi țesut conjunctiv.

Bazofile- granulocite derivate din celulele stem din măduva osoasă și înrudite cu eozinofile. Diferențierea lor este determinată alternativ de citokine. Ei migrează în mod constant cu fluxul sanguin, sunt atrași de locul inflamației de către anafilotoxine (C3a, C4a și C5a) și sunt reținuți acolo cu ajutorul receptorilor corespunzători.

Bazofilele și mastocitele sintetizează un set similar de substanțe biologic active. Ele produc, acumulându-se în granule, amine vasoactive (histamină la om și serotonina la rozătoare), glicozaminoglicani sulfatați (sulfat de condroitin, heparină), enzime (serin proteaze etc.), precum și citokina α-TNF. Leucotrienele (C4, D4, E4), prostaglandinele sunt eliberate direct în spațiul intercelular (PGD2, PGE2), citokinele (IL-3, 4, 5, 13 și GM-CSF) și factorul de activare a trombocitelor.

La suprafață, bazofilele și mastocitele poartă afinitate ridicată FcR la IgE și G4. Complexul receptor format interacționează în mod specific cu epitopul antigenului/alergenului. De asemenea, exprimă FcR la IgG ca parte a complexului imun. Bazofilul și mastocitele sunt activate de alergeni, anafilotoxine, mediatori ai neutrofilelor activate, norepinefrină și inhibate de complexele imune.

Legarea alergenului de complexul receptor determină degranularea bazofilului și a mastocitelor - o salvă de compuși biologic activi conținute în granule în spațiul intercelular, care provoacă dezvoltarea imediată a hipersensibilității (reacție alergică de tip I).

Bazofilul și mastocitul direcționează diferențierea celulelor T helper către subpopulația T2 și sporesc eozinofilogeneza.

Celulele dendritice- procesarea celulelor de origine măduvă osoasă. Localizat în organele limfoide și țesuturile de barieră. Ei exprimă MHC clasa II și factori costimulatori (CD40, 80, 86) pe suprafața lor. Capabil de a absorbi

economisiți prin endocitoză, procesați (procesați) și prezentați (prezentați) antigenul la celulele T helper în combinație cu MHC clasa II. Este cel mai activ sector agricol. Dintre celulele dendritice sunt bine cunoscute celulele Langerhans (în epidermă), celulele interdigitale (în ganglionii limfatici) și celulele dendritice ale timusului.

10.2.2. Organizarea funcționării sistemului imunitar

Sistemul imunitar are o organizare complexă - multe populații de celule diferite și factori imunitari solubili sunt implicați în îndeplinirea unei anumite funcții. Celulele circulă constant în organism, mor în procesul de activitate vitală și se reproduc.

În funcție de nevoia specifică, o funcție specifică a sistemului imunitar poate fi activată sau suprimată (suprimată). Cu toate acestea, orice răspuns al sistemului imunitar se realizează numai cu interacțiunea constantă a aproape toate tipurile de celule ale acestuia, adică. în condiţii de cooperare intercelulară. Iritantul (semnal de activare) este un antigen. În dezvoltarea oricărui răspuns imun, poate fi urmărită o cascadă de etape care se schimbă succesiv.

10.2.2.1. Interacțiunea dintre celulele sistemului imunitar

O condiție necesară pentru funcționarea sistemului imunitar este cooperare intercelulară strânsă, a cărei bază este interacţiunea receptor-ligand. Pentru a comunica între ele, celulele folosesc diverși factori solubili la distanță și contact direct.

Sinteza factorilor solubili este una dintre metodele universale de comutare celulară între ele. Acestea includ citokine, dintre care sunt cunoscute în prezent peste 25. Ele reprezintă o familie eterogenă de molecule active biologic, care sunt diverse ca structură și funcție și au o serie de proprietăți comune:

De regulă, citokinele nu sunt stocate în celulă, ci sunt sintetizate după un stimul adecvat;

Pentru a detecta un semnal de citokine, celula exprimă un receptor corespunzător care poate interacționa cu mai multe citokine diferite;

Citokinele sunt sintetizate de celule de diferite linii, niveluri și direcții de diferențiere;

Subpopulațiile de celule ale sistemului imunitar diferă în gama de citokine sintetizate și receptorii acestora;

Citokinele au versatilitate, efecte multiple și sinergie;

Citokinele pot afecta atât o celulă din apropiere (reglarea paracrină), cât și producătorul în sine (reglarea autocrină);

Reglarea citokinelor este de natură în cascadă: activarea unei celule de către o citokină determină sinteza alteia;

Marea majoritate a acestora sunt mediatori pe distanțe scurte - efectele lor se manifestă la locul de producție. În același timp, un număr de citokine proinflamatorii (IL-1, 6, α-TNF etc.) pot avea un efect sistemic.

Citokinele diferă prin orientarea lor funcțională principală:

Mediatori ai inflamației preimune (IL-1, 6,12, α-TNF);

Mediatori ai inflamației imune (IL-5, 9, 10, γ-IFN

Stimulatori ai proliferării și diferențierii limfocitelor (IL-2, 4, 13, factor de creștere transformator - β-TGF

Factori de creștere celulară sau factori de stimulare a coloniilor

(IL-3, 7, GM-CSF, etc.);

Chemokine sau chemoatractanți celulari (IL-8 etc.). o scurtă descriere a unele citokine sunt enumerate în

Interacțiunea intercelulară directă se bazează pe recepția structurilor exprimate pe membrana celulei adverse. Acest lucru necesită un contact celular suficient de lung și stabil. Această metodă de comutare este utilizată de T-helpers și T-killers atunci când analizează caracterul străin al structurilor prezentate. Mecanismul de acțiune al factorilor costimulatori (perechile CD40-CD40-ligand, CD28-CD80, 86) necesită, de asemenea, contact direct.

10.2.2.2. Activarea sistemului imunitar

Activarea sistemului imunitar implică dezvoltarea unui răspuns imunitar productiv ca răspuns la iritația antigenică

Tabelul 10.3. Caracteristicile principalelor citokine

Continuarea tabelului. 10.3

Continuarea tabelului. 10.3

Sfârșitul mesei. 10.3

Notă. MIF - factor inhibitor al migrației.

și apariția produselor de distrugere a țesuturilor macroorganismului. Acesta este un proces complex în mai multe etape, care necesită mult timp pentru inducția sa - aproximativ 4 zile. Un eveniment critic este incapacitatea de a elimina antigenul de către factorii imuni înnăscuți într-o perioadă specificată.

Mecanismul de declanșare al imunității adaptive este recunoașterea „prietenului sau dușmanului”, care este realizată de limfocitele T cu ajutorul imunoreceptorilor lor direcți - TCR. Dacă se determină străinătatea unei molecule bioorganice, se activează a doua etapă a răspunsului - se lansează replicarea intensivă a unei clone de efectori limfocitari foarte specifici antigenului capabili să întrerupă intervenția antigenică. Acest fenomen se numește "expansiune clona"În paralel, dar ceva mai târziu decât proliferarea, sunt stimulate diferențierea limfocitelor imune și formarea celulelor de memorie imunologică din aceasta, garantând supraviețuirea în viitor.

Astfel, activarea productivă a sistemului imunitar este asociată cu proliferarea și diferențierea clonelor reactive la antigen ale celulelor imunocompetente. Antigenul în acest proces joacă rolul de inductor și de factor de selecție clonal. Mecanismele principalelor etape de activare a sistemului imunitar sunt discutate mai jos.

Activarea T-helper. Procesul (vezi Fig. 10.6) este realizat cu participarea directă a APC-urilor (celule dendritice, limfocite B și macrofage). După endocitoză și procesarea antigenului în veziculele intracelulare, APC integrează oligopeptida rezultată într-o moleculă MHC clasa II și afișează complexul rezultat pe membrana exterioară. Pe suprafața APC-urilor se exprimă și factori de costimulare - molecule CD40, 80, 86, ai căror inductori puternici sunt produșii distrugerii țesuturilor tegumentare în stadiul de inflamație preimună.

T-helper cu ajutorul moleculelor de adeziune se conectează ferm la suprafața APC. Imunoreceptorul T-helper, împreună cu molecula CD3, cu sprijinul moleculei co-receptor CD4, interacționează cu complexul antigen-MHC clasa II și analizează caracterul străin al structurii sale. Productivitatea recepției depinde de efectele costimulatoare în perechile CD28-CD80/86 și CD40-ligand-CD40.

Dacă complexul antigen-MHC clasa II este recunoscut ca străin (mai precis, „nu sine”), T-helperul este activat. El este expresiv

creează un receptor pentru IL-2 și începe să sintetizeze IL-2 și alte citokine. Rezultatul activării T-helper este reproducerea și diferențierea acestuia într-unul dintre descendenții săi - T 1 - sau T 2 - helper (vezi Fig. 10.2). Orice modificare a condițiilor de recepție oprește activarea T-helperului și poate induce apoptoza în acesta.

Activarea limfocitelor B. Pentru a activa un limfocit B (Fig. 10.9), este necesară însumarea a trei semnale consecutive. Primul semnal este rezultatul interacțiunii unei molecule de antigen cu un specific BCR, al doilea este stimulul interleukin al celulelor T helper activate și al treilea este rezultatul interacțiunii moleculelor CD40 co-stimulatoare cu ligandul CD40.

Activarea inițiază proliferarea și diferențierea limfocitelor B specifice antigenului (vezi Fig. 10.2). Ca rezultat, o clonă de producători specifici de anticorpi apare în centrele germinale ai foliculilor limfoizi. Diferențierea vă permite să comutați biosinteza imunoglobulinelor din clasele M și D la altele mai economice: G, A sau E (rar), crește afinitatea anticorpilor sintetizați și formează celule B cu memorie imunologică sau celule plasmatice.

Activarea limfocitelor B este un proces foarte delicat. Absența a cel puțin unuia dintre stimuli (cooperare intercelulară afectată, nespecificitatea receptorului de limfocite B sau eliminarea antigenului) blochează dezvoltarea răspunsului imun al anticorpilor.

Activarea celulelor T ucigașe. Pentru a îndeplini funcția de supraveghere, T-killerul intră în contact strâns și de durată cu potențialul

Orez. 10.9. Schema de activare a limfocitelor B (explicații în text)

celula țintă folosind molecule de adeziune (vezi Fig. 10.8). Apoi imunoreceptorul ucigaș al celulelor T (αβ TCR)împreună cu molecula CD3, cu sprijinul moleculei co-receptoare CD8, interacționează cu complexul antigenic MHC clasa I și analizează structura acestuia. Detectarea abaterilor în favoarea alogenicității activează celulele T ucigașe pentru a exprima receptorul pentru IL-2 și a sintetiza IL-2 și a elibera molecule efectoare (perforină, granzime, granulizină) din granulele citoplasmatice în fanta sinaptică a contactului intercelular.

Pentru dezvoltarea adecvată a formei celulare a răspunsului imun, sunt necesari stimuli de activare de la T 1 helper. Celulele T ucigașe pot funcționa autonom, inițiind și menținând independent formarea de clone datorită stimulării autocrine a IL-2. Cu toate acestea, această proprietate este rareori realizată.

10.2.2.3. Suprimarea răspunsului imun

Suprimarea sau suprimarea răspunsului imun este o reacție fiziologică a organismului, care completează în mod normal răspunsul imun și are ca scop inhibarea expansiunii clonelor de limfocite specifice antigenului. Spre deosebire de toleranța imunologică, un răspuns imun deja inițiat este supus suprimarii. Există trei mecanisme de imunosupresie: distrugerea clonelor celulelor imunocompetente, inhibarea activității celulelor imunocompetente, eliminarea stimulului antigenic.

Celulele imunocompetente pot fi eliminate prin apoptoză. În acest caz, următoarele grupuri de celule sunt eliminate:

Limfocite diferențiate terminale care și-au încheiat programul biologic;

Limfocite activate care nu au primit un stimul antigenic;

limfocite „uzate”;

Celulele autoreactive.

Factorii naturali care inițiază apoptoza sunt hormonii glucocorticoizi, Fas-ligand, α-TNF și alte imunocitokine, granzime și granulizină. Distrugerea apoptotică a celulelor țintă poate fi activată de celulele T ucigașe, celulele NK cu fenotipul CD16 - CD56 și celulele helper T1.

Pe lângă apoptoză, este posibilă limfocitoliza dependentă de anticorpi. De exemplu, în scopuri medicale antilimfocite

ser, care în prezența complementului provoacă liza limfocitelor. De asemenea, este posibilă eliminarea populației limfoide prin expunerea la radiații ionizante sau citostatice.

Activitatea funcțională a celulelor imunocompetente poate fi inhibată de factori solubili ai competitorilor sau descendenților lor. Rolul principal revine imunocitokinelor cu efecte multiple. Este cunoscut, de exemplu, că ajutoarele T2, limfocitele γδT și mastocitele cu ajutorul IL-4, 13 împiedică diferențierea celulelor helper T0 în celule T1. Acesta din urmă, la rândul său, poate bloca formarea helperului T2 prin sintetizarea γ-IFN. Proliferarea limfocitelor T și B este limitată de β-TGF, care este produs de celulele T helper diferențiate terminal. Produșii auxiliari T2 deja menționati (IL-4, 13 și β-TGF) suprimă activitatea biologică a macrofagelor.

Suprimarea sistemului imunitar umoral poate fi cauzată de imunoglobuline. Concentrațiile excesive ale imunoglobulinei G, care se leagă de receptori speciali de pe membrana limfocitelor B, inhibă activitatea biologică a celulei și capacitatea acesteia de a se diferenția într-o plasmă.

Eliminarea unui antigen din organism în natură se observă atunci când organismul este complet eliberat de agentul patogen odată cu dezvoltarea imunității sterile. În practica clinică, efectul se realizează prin curățarea organismului prin plasmă sau limfosorbție, precum și prin neutralizarea antigenului cu anticorpi specifici epitopilor foarte imunogeni.

10.2.2.4. Modificări ale sistemului imunitar legate de vârstă

Există două etape distincte în dezvoltarea sistemului imunitar. Primul, independent de antigen, care începe în perioada embrionară de dezvoltare și continuă parțial pe tot parcursul vieții. În această perioadă, se formează celule stem și diverse clone de limfocite specifice antigenului. Precursorii limfocitelor γδT și B1 migrează în țesuturile tegumentare și formează linii limfoide autonome.

Faza a doua, dependent de antigen, continuă din momentul nașterii unui individ până la moartea acestuia. În această perioadă, sistemul imunitar se familiarizează cu diversitatea antigenelor din jurul nostru. Pe măsură ce experiența biologică se acumulează, i.e. cantitatea și calitatea contactelor productive cu antigeni, are loc selecția

și replicarea clonelor individuale de celule imunocompetente. Expansiunea deosebit de intensă a clonelor este tipică pentru copilărie. În primii 5 ani de viață, sistemul imunitar al copilului trebuie să absoarbă aproximativ 90% din informațiile biologice. Alte 9% sunt percepute înainte de pubertate, lăsând doar aproximativ 1% pentru vârsta adultă.

Sistemul imunitar al copilului trebuie să facă față sarcinilor monstruoase, care cad în principal pe partea umorală a sistemului imunitar. În locurile cu densitate mare a populației și contacte interindividuale frecvente (orașe mari), se creează condiții pentru persistența pe termen lung a concentrațiilor mari de diverși agenți patogeni. De aceea copiii din marile orașe se îmbolnăvesc adesea. Cu toate acestea, se face impresia unei imunodeficiențe totale generate de stresul extrem de mediu. Între timp, mecanismele evolutive inerente de apărare imunitară permit organismului copilului să facă față cu succes testelor naturale dificile de viabilitate și să răspundă în mod adecvat la prevenirea vaccinului.

Odată cu vârsta, sistemul imunitar își schimbă structura. În corpul adult, până la 50% din totalul fondului limfoid este reprezentat de clone de celule care au suferit stimulare antigenică. Experiența biologică acumulată de sistemul imunitar se manifestă prin formarea unei „biblioteci” înguste de clone vitale (actuale) de limfocite specifice principalelor agenți patogeni. Datorită longevității celulelor de memorie imunologică, clonele reale devin autosuficiente în timp. Ei dobândesc capacitatea de a se autosusține și devin independenți de organele centrale ale sistemului imunitar. Sarcina funcțională asupra timusului scade, ceea ce se manifestă prin involuția sa legată de vârstă. Cu toate acestea, organismul reține o gamă largă de celule „naive” nerevendicate. Ei sunt capabili să răspundă la orice nouă agresiune antigenică.

elemente precise ale corpului. Prin urmare, după naștere, sistemul de imunitate celulară adaptivă începe să se dezvolte intens și, odată cu acesta, se formează clone de celule T 1 helper și T killer. S-a observat că întreruperea colonizării postnatale a tractului gastrointestinal de către flora normală inhibă procesul de formare adecvată a populaţiei T1 helper în favoarea celulelor T2. Activitatea excesivă a acestuia din urmă are ca rezultat alergizarea organismelor copiilor.

Un răspuns imun productiv, după finalizarea acestuia (neutralizarea și eliminarea antigenului din organism), este însoțit și de modificări ale structurii clonale a limfocitelor antigen-reactive. În absența stimulilor de activare, clona involuează. Celulele neutilizate mor în timp din cauza senescenței sau inducerii apoptozei, iar acest proces începe cu limfocite efectoare mai diferențiate. Numărul de clone scade treptat și se manifestă printr-o scădere treptată a răspunsului imun. Cu toate acestea, celulele de memorie imunologică persistă în organism mult timp.

Perioada senilă a vieții se caracterizează prin dominarea clonelor reale de limfocite specifice antigenului în sistemul imunitar, combinată cu creșterea imunosupresiei și scăderea reactivității generale. Infecțiile cauzate chiar și de microbi oportuniști devin adesea prelungite sau amenințătoare. Imunitatea celulară își pierde și ea eficacitatea, iar volumul celulelor transformate malign crește treptat. Prin urmare, neoplasmele sunt frecvente la persoanele în vârstă.

Sarcini pentru auto-pregătire (autocontrol)

A. Etichetați celulele efectoare ale sistemului imunitar:

1. Celulele dendritice.

2. Limfocitele B.

3. T-ajutoare.

4. T-killers. B. Marcați APK:

1. Celulele dendritice.

2. Limfocitele B.

3. Macrofage.

4. T-ajutoare.

ÎN. Marcați celulele pe care este exprimat receptorul MHC clasa 2:

1. T-killers.

2. Celulele dendritice.

3. Macrofage.

4. Limfocitele B.

G. Rețineți markerii celulelor B:

1. MNS clasa a II-a.

D. Etichetați moleculele receptorului T helper:

E. Numiți celulele și mediatorii care participă la formarea celulelor helper T 1:

2. T-killers.

3. γ-Interferon.

4. Macrofage activate.

5. Mastocit.

ȘI. Numiți celulele și mediatorii care participă la formarea celulelor helper T2:

1. Bazofile.

2. T-killers.

3. Mastocitele.

Z. Numiți perechea receptor-ligază necesară pentru costimularea APC-urilor T-helper. Fără această co-stimulare, prezentarea antigenului la celula T helper poate duce la inactivarea funcțională a acesteia:

2. MHC clasa2/CD4.

3. MHC clasa 1CD8.

4. MHC clasa 2/TCR

ȘI. Numiți perechea receptor-ligază necesară pentru stimularea celulelor T ucigașe (CD8):

1. MHC clasa 2/CD4.

2. MHC clasa 1/CD8.

LA. Unii virusuri și toxine bacteriene au proprietatea de superantigene, determinând activarea nespecifică a limfocitelor, ducând la moartea acestora. Explicați mecanismul acțiunii lor.