Osnova přednášky:

1. Antigeny: definice, struktura, základní vlastnosti.

2. Antigeny mikroorganismů.

3. Antigeny lidí a zvířat.

4. Protilátky: definice, hlavní funkce, struktura.

5. Třídy imunoglobulinů, jejich charakteristika.

6. Dynamika tvorby protilátek.

Antigeny (z řečtiny. proti- proti, genos- vytvořit; termín navržený v 1899 německy) - látky různého původu, které nesou známky genetické cizosti a po zavedení do těla způsobují vývoj specifických imunologických reakcí.

Hlavní funkce antigenů:

Vyvolat imunologickou odpověď (syntéza protilátek a spuštění reakcí buněčné imunity).

Specificky interagují s výslednými protilátkami (in vivo a in vitro).

Poskytnout imunologické paměti- schopnost těla reagovat na opakované podání antigenu imunologickou reakcí vyznačující se větší silou a rychlejším vývojem.

Určete vývoj imunologická tolerance- chybějící imunitní odpověď na specifický antigen při zachování schopnosti imunitní odpovědi na jiné antigeny.

Struktura antigenů:

Antigeny se skládají ze 2 částí:

1. Vysokomolekulární nosič (Schlepper)- vysokopolymerní protein, který určuje antigenicitu a imunogenicitu antigenu.

2. Determinantní skupiny (epitopy)- povrchové struktury antigenu, komplementární k aktivnímu centru protilátek nebo receptoru T-lymfocytů a určující specificitu antigenu. Na jednom nosiči může být několik různých epitopů, sestávajících z peptidů nebo lipopolysacharidů a umístěných v různé části molekuly antigenu. Jejich rozmanitosti je dosaženo díky mozaice aminokyselinových nebo lipopolysacharidových zbytků umístěných na povrchu proteinu.

Určuje počet determinantních skupin nebo epitopů antigenová valence.

Valence antigenu- počet identických epitopů na molekule antigenu, který se rovná počtu molekul protilátek, které se k ní mohou připojit.

Hlavní vlastnosti antigenů:

1. Imunogenicita- schopnost navodit imunitu, imunitu vůči infekci (používá se k charakterizaci infekčních agens).

2. Antigenicita- schopnost indukovat tvorbu specifických protilátek (konkrétní varianta imunogenicity).

3. Specifičnost- vlastnost, kterou se antigeny od sebe liší a určuje schopnost selektivně reagovat se specifickými protilátkami nebo senzibilizovanými lymfocyty.

Imunogenicita, antigenicita a specificita závisí na mnoha faktorech.

Faktory určující antigenicitu:

- cizost (heterogenita)- geneticky podmíněná vlastnost antigenů některých živočišných druhů lišit se od antigenů jiných živočišných druhů (čím jsou zvířata od sebe fenotypově vzdálenější, tím mají vůči sobě větší antigenicitu).

- Molekulární váha musí být alespoň 10 000 daltonů, s rostoucí molekulovou hmotností se zvyšuje antigenicita.

- Chemická povaha a chemická homogenita: nejvíce antigenní jsou proteiny, jejich komplexy s lipidy (lipoproteiny), se sacharidy (glykoproteiny), s nukleovými kyselinami (nukleoproteiny), dále komplexní polysacharidy (s hmotností nad 100 000 D), lipopolysacharidy; Samotné nukleové kyseliny a lipidy jsou neimunogenní kvůli nedostatečné strukturální rigiditě.

- Tuhost konstrukce(kromě určité chemické povahy musí mít antigeny určitou rigiditu struktury, např. denaturované proteiny antigenitu nemají).

- Rozpustnost(nerozpustné proteiny nemohou být v koloidní fázi a nezpůsobují rozvoj imunitních reakcí).

Faktory určující imunogenicitu:

Vlastnosti antigenů.

Způsob podání antigenu (orální, intradermální, intramuskulární).

Dávka antigenu.

Interval mezi administracemi.

Stav imunizovaného makroorganismu.

Rychlost destrukce antigenu v těle a jeho odstranění z těla.

Imunogenicita a antigenicita nemusí být totožné! Například bacil úplavice je vysoce antigenní, ale není vyvinuta žádná výrazná imunita proti úplavici.

Faktory, které určují specifičnost:

Chemická podstata antigenní determinanty.

Struktura antigenní determinanty (typ a sekvence aminokyselin v primárním polypeptidovém řetězci).

Prostorová konfigurace antigenních determinant.

Typy antigenů podle struktury:

1. Hapteny (defektní antigeny)- jedná se o čistou determinantní skupinu (mají malou molekulovou hmotnost, nejsou rozpoznány imunokompetentními buňkami, mají pouze specificitu, tj. nejsou schopny vyvolat tvorbu protilátek, ale vstoupit s nimi do specifické reakce):

- jednoduché- interagují s protilátkami v těle, ale nejsou schopni s nimi reagovat in vitro;

- komplexní- interagovat s protilátkami in vivo a in vitro.

2. Kompletní (konjugované) antigeny- vznikají, když se hapten naváže na vysokomolekulární nosič, který je imunogenní.

3. Polohapteny- jedná se o anorganické radikály (J -, Cr -, Br -, N +) vázané molekulami bílkovin.

4. Proantigeny- hapteny, které se mohou vázat na tělesné proteiny a senzibilizovat je jako autoantigeny.

5. Tolerogeny- antigeny, které mohou potlačit imunologické reakce s rozvojem specifické neschopnosti na ně reagovat.

Typy antigenů podle stupně cizokrajnosti:

1. Druhové antigeny- antigeny určitého typu organismu.

2. Skupinové antigeny (alloantigeny)- antigeny, které způsobují vnitrodruhové rozdíly u jedinců stejného druhu, rozdělují je do skupin (séroskupiny u mikroorganismů, krevní skupiny u člověka).

3. Jednotlivé antigeny (isoantigeny)- antigeny konkrétního jedince.

4. Heterogenní (zkříženě reagující, xenoantigeny) antigeny- antigeny společné organismům odlišné typy, daleko od sebe:

- antigenní mimikry- dlouhodobá absence imunologické reakce na antigeny z důvodu podobnosti s hostitelskými antigeny (mikroorganismy nejsou rozpoznány jako cizí);

- křížové reakce- protilátky vytvořené proti antigenům mikroorganismů přicházejí do kontaktu s antigeny hostitele a mohou vyvolat imunologický proces (např.: hemolytický streptokok má zkříženě reagující antigeny s antigeny myokardu a ledvinových glomerulů, virus spalniček má zkříženě reagující antigeny na myelinový protein, proto imunitní reakce přispívá k demyelinizaci nervových vláken a rozvoji roztroušené sklerózy).

Antigeny mikroorganismů v závislosti na systematickém postavení:

1. Druhově specifické- antigeny jednoho typu mikroorganismu.

2. Specifické pro skupinu- antigeny jedné skupiny v rámci druhu (rozdělit mikroorganismy na séroskupiny).

3. Typově specifické- antigeny jednoho typu (varianty) v rámci druhu (rozdělit mikroorganismy na sérovary/sérotypy).

Antigen je biopolymer organické povahy, geneticky cizí makroorganismu, který, když do něj vstoupí, je rozpoznán jeho imunitním systémem a vyvolá imunitní reakce zaměřené na jeho likvidaci.

Struktura antigenu: nosič + epitopy (Antigenní determinant je výrazná část molekuly antigenu, která určuje specificitu AT a efektorových T lymfocytů v imunitní odpovědi). Počet epitopů určuje valenci antigenu. Epitop je komplementární k aktivnímu místu AT nebo T-buněčného receptoru.

1. Rozlišujte lineární, nebo sekvenční, antigenní determinanty (například primární aminokyselinová sekvence peptidového řetězce) a povrchní, nebo ošidit formační (nachází se na povrchu molekuly antigenu a je výsledkem sekundární nebo vyšší konformace).

2. Kromě toho existují konec vysoké epitopy (nachází se na koncích molekuly antigenu) A centrální .

3. Také určit "hluboký", nebo skrytý, antigenní determinanty, které se objevují při destrukci biopolymeru.

Velikost antigenního determinantu je malá, ale může se lišit. Je určeno charakteristikami antigen-receptorové části imunitního faktoru na jedné straně a typem epitopu na straně druhé.

Například oblast vázající antigen molekuly imunoglobulinu (sérum i receptor B-lymfocytů) je schopna rozpoznat lineární antigenní determinantu tvořenou pouze 5 aminokyselinovými zbytky. Konformační determinant je oproti lineárnímu poněkud větší - jeho tvorba vyžaduje 6-12 aminokyselinových zbytků. Receptorový aparát T-lymfocytů je zaměřen na antigenní determinanty, které se liší strukturou a velikostí. Zabíječská T buňka konkrétně vyžaduje nanopeptid zahrnutý v MHC I. třídě k detekci cizince; Při rozpoznání „přítele nebo nepřítele“ vyžaduje T-helper oligopeptid s 12-25 aminokyselinovými zbytky v komplexu s MHC třídy II.

Struktura a složení epitopu jsou kritické. Nahrazení alespoň jednoho strukturního prvku molekuly vede k vytvoření zásadně nové antigenní determinanty s odlišnými vlastnostmi. Je třeba také poznamenat, že denaturace vede k úplné nebo částečné ztrátě antigenních determinant nebo vzniku nových, přičemž se ztrácí specificita antigenu.

Vzhledem k tomu, že molekuly většiny antigenů jsou poměrně velké, jejich struktura obsahuje mnoho antigenních determinant, které jsou rozpoznávány protilátkami a klony lymfocytů různých specificit.

2. Vlastnosti antigenů

Antigeny mají řadu charakteristických vlastností:

antigenicita,

specifičnost

imunogenicita.

1. Antigenita

Pod antigenicita pochopit potenciální schopnost molekuly antigenu aktivovat složky imunitního systému a specificky interagovat s imunitními faktory (protilátky, klon efektorových lymfocytů). Jinými slovy, antigen musí působit jako specifická dráždivá látka ve vztahu k imunokompetentním buňkám. Přitom k interakci složek imunitního systému nedochází u všech

molekula zároveň, ale pouze s jejím malým úsekem, který je tzv "antigenní determinant" nebo „epitop“.

Antigenicita látky proto závisí na přítomnosti a počtu antigenních determinant ve struktuře její molekuly.

Cizinec je předpokladem realizace antigenicity. Podle tohoto kritéria rozlišuje získaný imunitní systém potenciálně nebezpečné objekty biologického světa syntetizované z cizí genetické matrice. Pojem „cizost“ je relativní, protože imunokompetentní buňky nejsou schopny přímo analyzovat cizí genetický kód. Vnímají pouze nepřímou informaci, která se jako v zrcadle odráží v molekulární struktuře látky.

Normálně je imunitní systém imunní vůči svým vlastním biopolymerům. Dojde-li k reakci na jakýkoli biopolymer v makroorganismu, pak získá cizí rysy a imunitní systém jej již nebude vnímat jako "těžit". K podobnému jevu může dojít u některých patologických stavů v důsledku dysregulace imunitní odpovědi (viz „autoantigeny“, „autoprotilátky“, „autoimunita“, „autoimunitní onemocnění“).

Alienita je přímo závislá na „evoluční vzdálenosti“ mezi organismem příjemce a dárcem antigenů. Čím dále jsou organismy ve fylogenetickém vývoji od sebe odděleny, tím větší je cizina a tedy i imunogenicita jejich antigenů vůči sobě navzájem. Této vlastnosti využívají biologové a paleontologové (při studiu fylogeneze, objasňování klasifikace atd.), soudní znalci a kriminalisté (navazování pokrevních příbuzenských vztahů, důkazy, falšování potravinářských výrobků atd.).

Cizina se nápadně projevuje i mezi jedinci stejného druhu. Bylo zjištěno, že jednotlivé aminokyselinové substituce, které tvoří základ intraspecifického polymorfismu, jsou účinně rozpoznávány protilátkami v sérologických reakcích.

Určitou podobnost přitom mohou mít antigenní determinanty i geneticky nepříbuzných zvířat nebo strukturně odlišných biopolymerů. V tomto případě jsou jejich antigeny schopny specificky interagovat se stejnými imunitními faktory. Tyto antigeny se nazývají zkříženě reagující . Popsaný jev je charakteristický např. pro albuminy, kolageny, myoglobiny různých živočišných druhů. Podobnosti byly nalezeny také u antigenních determinant streptokoka, sarkolemy myokardu a bazální membrány ledvin, Treponema pallidum a lipidový extrakt z myokardu skotu, původce moru a krevní skupiny lidských erytrocytů O (I). Jev, kdy je jeden mikrob maskován antigeny jiného mikroba nebo makroorganismu pro „ochranu“ před imunitními faktory, se nazývá antigenní mimikry.

Antigeny- látky různého původu, které nesou známky genetické cizorodé látky a způsobují rozvoj imunitních reakcí (humorální, buněčné, stav imunitní tolerance, navození imunitní paměti). Vlastnosti Ag jsou dány komplexem charakteristik: imunogenicita, antigenicita, specificita, cizorodost.

Imunogenicita- schopnost vyvolat imunitní odpověď.
Antigenicita- schopnost Ag selektivně reagovat s AT nebo Ag-rozpoznávajícími lymfocytárními receptory, které jsou pro něj specifické. Pojem „antigenicita“ je spojen s dalším pojmem „cizost“: bez cizokrajnosti neexistuje antigenicita ve vztahu ke konkrétnímu organismu. Například myší albuminy nevykazují antigenní vlastnosti vůči jiným myším, ale jsou antigenní pro morče.
Specifičnost- strukturní znaky, které odlišují jeden Ag od druhého.

Fragment má schopnost vyvolat rozvoj imunitní odpovědi a určit její specificitu Ag molekuly - antigenní determinant (epitop), selektivně reagující s receptory rozpoznávajícími Ag a AT. Antigenní determinanty nachází se v oblastech Ag směřujících k jeho mikroprostředí.

Epitop- nejmenší rozpoznatelná jednotka Ar; molekula Ag může mít několik epitopů, to znamená být polyvalentní. Čím složitější je molekula Ag a čím více epitopů má, tím větší je pravděpodobnost rozvoje imunitní odpovědi. Struktura mnoha antigenních determinant je známa. Například v polypeptidové sekvenci může být epitopem fragment 7-8 aminokyselinových zbytků; vlastnosti antigenicity a specificity jsou také určeny prostorovou konfigurací fragmentu.

Monoklonální AT specificky rozpoznává pouze jeden Ag determinant a váže se na něj. Polyklonální AT zpravidla rozpoznávají několik antigenních determinant ve složení Ag.

34. PAMP Toll-like receptory (TLR) jsou hlavními složkami vrozeného imunitního systému, které zprostředkovávají specifické rozpoznávání evolučně konzervovaných molekulárních vzorců patogenů (PAMP - pathogen associated molecular patterns). Toll-like receptory jsou přítomny na buňkách odlišné typy– od epiteliálních po imunokompetentní. Jak je známo, když se TLR naváže na své vlastní ligandy, aktivuje se řada adaptorových proteinů a kináz, které se podílejí na indukci klíčových prozánětlivých faktorů. Výsledkem takové indukce je rozvoj jak vrozené imunitní odpovědi v důsledku zvýšené exprese řady antiapoptotických proteinů, prozánětlivých cytokinů, antibakteriálních proteinů, tak získané imunitní odpovědi prostřednictvím zrání dendritických buněk, antigenu prezentace atd. Díky své schopnosti zesilovat specifické i nespecifické imunitní reakce organismu nalezli agonisté Toll-like receptoru uplatnění nejen v léčbě infekčních onemocnění, ale také jako adjuvans při chemoterapii různých maligních novotvarů TLR (a jejich ligandy) mohou působit jako supresory nádorového růstu, s Na druhé straně TLR mohou stimulovat progresi nádoru a ovlivňovat rezistenci nádoru na chemoterapii. Tento přehled shrnuje údaje o účinku TLR a jejich agonistů na růst nádoru a také analyzuje hlavní mechanismy, které jsou základem těchto rozdílů.

35. Reaginické, cytotoxické, imunokomplexní typy GNT (GNT)- zvýšená citlivost těla na alergeny způsobené Abs a mediátory. Je charakterizován rychlým rozvojem po permisivním zavedení alergenu a schopností pasivně se přenášet s infekcí. Imunitní odpověď na alergeny, kterými může být v případě HNT domácí a průmyslový prach, pyl, epidermální, potravinářské, léčivé, mikrobiální látky, vede k tvorbě At tříd IgE nebo IgG a s tím spojeným přechodem z normální reaktivity organismu na zvýšená senzibilizace). Při opakovaném průniku do senzibilizovaného organismu se alergen spojuje s Ab na povrchu buněk šokových orgánů a poškozuje je s následným rozvojem serózního či jiného zánětu. V závislosti na mechanismech poškození a klínu se rozlišuje několik typů HNT. U typu mediátoru (reakce I. typu) se ve fázi senzibilizace tvoří IgE Abs, které jsou díky své vysoké cytofilitě adsorbovány na žírných buňkách a bazofilech. Opakovaný průnik alergenu (cizorodé látky, penicilinu apod.) vede k vytvoření imunitního komplexu na povrchu žírných buněk a jejich rychlému uvolnění do krve patologického množství mediátorů (histamin, serotonin, acetylcholin, prostaglandiny, leukotrieny , atd.), které způsobují kontrakci hladkých svalových vláken a prudké zvýšení vaskulární permeability v šokových orgánech. Existují 2 varianty mediátorového typu GNT: anafylaktický a atopický U cytotoxického typu GNT (reakce typu II) patří alergen k buňkám šokových orgánů nebo je na nich adsorbován Abs proti těmto alergenům jsou klasifikovány jako IgG (možná IgM). Abs se spojují s alergeny lokalizovanými na buňkách šokových orgánů a spolu s komplementem a (nebo) lysozomálními enzymy způsobují jejich lýzu s následným zánětem. Reakce HNT III. typu – imunokomplex – je charakterizována tvorbou a cirkulací vysoké koncentrace imunitních komplexů v krvi skládajících se z alergenů (cizí buňky, léky) a protilátek třídy IgG. Imunitní komplexy se usazují jako precipitáty na bazálních membránách tkání a samy o sobě nebo za účasti C a lysozomálních enzymů způsobují zánět. Tento typ GNT zahrnuje Arthusův fenomén sérové ​​nemoci, vaskulitidy, glomerulonefritidy atd. D-ku GNT se provádí kožními testy a serolovými testy. Reakce

Antigeny, základní vlastnosti. Histokompatibilní antigeny. Zpracování antigenu PROTI

Antigeny- látky různého původu nesoucí vlastnosti genetická cizost a způsobuje rozvoj imunitních reakcí ( humorální, buněčná, imunologická tolerance, imunologická paměť atd.).

Vlastnosti antigenů spolu s cizost, definuje je imunogenicita - schopnost vyvolat imunitní odpověď a antigenicita- schopnost (antigenu) selektivně interagovat se specifickými protilátkami nebo receptory lymfocytů rozpoznávajícími antigen.

Antigeny mohou být proteiny, polysacharidy a nukleové kyseliny ve vzájemné kombinaci nebo lipidy. Antigeny jsou jakékoli struktury, které nesou známky genetické cizosti a jsou jako takové rozpoznány imunitním systémem. Proteinové antigeny, včetně bakteriálních exotoxinů a virové neuraminidázy, jsou nejvíce imunogenní.

Rozmanitost pojmu „antigen“.

Antigeny se dělí na kompletní (imunogenní) vždy vykazující imunogenní a antigenní vlastnosti a neúplné (hapteny), neschopné nezávisle vyvolat imunitní odpověď.

Hapteny jsou antigenní, což určuje jejich specifitu, schopnost selektivně interagovat s protilátkami nebo lymfocytárními receptory a být stanoveny imunologickými reakcemi. Hapteny se mohou stát imunogenními, když jsou navázány na imunogenní nosič (např. protein), tzn. naplnit se.

Haptenová část je zodpovědná za specificitu antigenu a nosič (obvykle protein) je zodpovědný za imunogenicitu.

Imunogenicita závisí na řadě důvodů (molekulární hmotnost, pohyblivost molekul antigenu, tvar, struktura, schopnost změny). Stupeň heterogenita antigenu, tzn. cizost pro daný druh (makroorganismus), stupeň evoluční divergence molekul, jedinečnost a neobvyklost struktury. Je také definována cizina molekulová hmotnost, velikost a struktura biopolymeru, jeho makromolekulární a strukturální tuhost. Nejvíce imunogenní jsou proteiny a další vysokomolekulární látky. Velká důležitost má rigidní strukturu, která je způsobena přítomností aromatických kruhů v aminokyselinových sekvencích. Sekvence aminokyselin v polypeptidových řetězcích je geneticky daná vlastnost.

Antigenicita proteinů je projevem jejich cizorodosti a její specificita závisí na aminokyselinové sekvenci proteinů, sekundární, terciární a kvartérní (tj. na obecné konformaci molekuly proteinu) struktuře, na povrchově lokalizovaných determinantních skupinách a terminálních aminokyselinové zbytky. Koloidní stav a rozpustnost - povinné vlastnosti antigenů.

Specifičnost antigenů závisí na speciálních oblastech proteinových a polysacharidových molekul nazývaných epitopy. Epitopy popř antigenní determinanty - fragmenty molekul antigenu, které způsobují imunitní odpověď a určují její specificitu. Antigenní determinanty selektivně reagují s protilátkami nebo buněčnými receptory rozpoznávajícími antigen.

Struktura mnoha antigenních determinant je známa. U proteinů jsou to obvykle fragmenty 8-20 aminokyselinových zbytků vyčnívajících na povrch, u polysacharidů vyčnívající O-stranné deoxysacharidové řetězce ve složení LPS, u viru chřipky hemaglutinin, u viru lidské imunodeficience membránový glykopeptid .

Epitopy se mohou kvalitativně lišit a pro každý lze vytvořit „vlastní“ protilátky. Antigeny obsahující jednu antigenní determinantu se nazývají jednomocný,řada epitopů - polyvalentní. Polymerní antigeny obsahují velká množství identických epitopů (bičíky, LPS).

Hlavní typy antigenní specifity(závisí na specifičnosti epitopů).

1.Druh- charakteristické pro všechny jedince stejného druhu (společné epitopy).

2.Skupina- v rámci druhu (izoantigeny, které jsou charakteristické pro jednotlivé skupiny). Příkladem jsou krevní skupiny (ABO apod.).

3.Heterospecifičnost- přítomnost společných antigenních determinant v organismech různých taxonomických skupin. V bakteriích a tkáních makroorganismu jsou zkříženě reagující antigeny.

A. Forsmanův antigen je typický zkříženě reagující antigen, který se nachází v červených krvinkách koček, psů, ovcí a ledvin morčat.

b.Rh - erytrocytární systém. U lidí Rh antigeny aglutinují protilátky k erytrocytům opic Macacusrhesus, tzn. jsou křížové.

PROTI. Jsou známy běžné antigenní determinanty lidských erytrocytů a morového bacilu, neštovic a virů chřipky.

d. Dalším příkladem je protein A streptokoka a tkáně myokardu (chlopenní aparát).

Takové antigenní mimikry klamou imunitní systém a chrání mikroorganismy před jeho působením. Přítomnost zkřížených antigenů může blokovat systémy, které rozpoznávají cizí struktury.

4.Patologické. S různými patologickými změnami v tkáních dochází ke změnám chemické sloučeniny které mohou změnit normální antigenní specificitu. Objevují se „spáleniny“, „záření“, „rakovinové“ antigeny se změněnou druhovou specifitou. Existuje koncept autoantigenů – látek těla, na které může docházet k imunitním reakcím (tzv autoimunitní reakce), namířené proti určitým tkáním těla. Nejčastěji se to týká orgánů a tkání, které nejsou normálně vystaveny imunitnímu systému kvůli přítomnosti bariér (mozek, čočka, příštítná tělíska atd.).

5.Specifičnost etapy. Existují antigeny charakteristické pro určitá stádia vývoje spojená s morfogenezí. Alfa-fetoprotein je charakteristický pro embryonální vývoj, syntéza v dospělosti prudce stoupá s rakovinou jater.

Antigenní specificita a antigenní struktura bakterií.

Charakterizovat mikroorganismy rozlišit generickou, druhovou, skupinovou a typovou specifitu antigenů. Nejpřesnější diferenciace se provádí pomocí monoklonální protilátky(mAb), které rozpoznávají pouze jednu antigenní determinantu.

Bakteriální buňka, která má složitou chemickou strukturu, představuje celý komplex antigenů. Bičíky, pouzdro, buněčná stěna, cytoplazmatická membrána, ribozomy a další složky cytoplazmy, toxiny a enzymy mají antigenní vlastnosti.

Hlavní typy bakteriálních antigenů jsou:

Somatické nebo O-antigeny (u gramnegativních bakterií určují specificitu deoxycukry polysacharidů LPS);

bičíkové nebo H-antigeny (protein);

Povrchové nebo kapsulární K antigeny.

Zvýraznit ochranné antigeny, poskytující ochranu (ochranu) proti příslušným infekcím, čehož se využívá k tvorbě vakcín.

Superantigeny(některé exotoxiny, např. stafylokokové) vyvolávají nadměrně silnou imunitní reakci vedoucí často k nežádoucím reakcím, rozvoji imunodeficience nebo autoimunitních reakcí.

Histokompatibilní antigeny.

Při transplantaci orgánů vyvstává problém kompatibility tkání, spojený s mírou jejich genetické příbuznosti, reakcemi odmítnutí cizích alogenní a xenogenní transplantace, tzn. problémy s transplantační imunitou. Existuje řada tkáňových antigenů. Transplantační antigeny do značné míry určují individuální antigenní specificitu organismu. Soubor genů, které určují syntézu transplantačních antigenů, se nazývá hlavní histokompatibilní systém. U lidí se často nazývá HLA systém (Humanleucocyte antigens), kvůli jasnému zastoupení transplantačních antigenů na leukocytech. Geny tohoto systému jsou umístěny na krátkém raménku chromozomu C6. Systém HLA je systém silných antigenů. Spektrum molekul MHC je jedinečné pro organismus, což určuje jeho biologickou individualitu a umožňuje rozlišovat mezi „cizí a nekompatibilní“.

Sedm genetických lokusů systému je rozděleno na tři třídy.

Prvotřídní geny kontrolovat syntézu antigenů třídy 1, určovat tkáňové antigeny a kontrolovat histokompatibilitu. Antigeny třídy 1 určují specificitu individuálního antigenu, T-cytotoxickým lymfocytům prezentují případné cizí antigeny. Na povrchu jsou přítomny antigeny 1. třídy každý jaderné buňky. Molekuly MHC 1. třídy interagují s molekulou CD8 exprimovanou na membráně prekurzorů cytotoxických lymfocytů (rozdíl CD-klastrů).

geny MHC třídy 2 kontrolní antigeny třídy 2. Kontrolují reakci na thymus-dependentní antigeny. Antigeny třídy 2 jsou exprimovány převážně na membráně imunokompetentních buněk(především makrofágy a B-lymfocyty, částečně aktivované T-lymfocyty). Stejná skupina genů (přesněji oblasti HLA-D) také zahrnuje geny Ir - síly a geny imunitní odpovědi Je - potlačení imunitní odpovědi. Antigeny MHC 2. třídy zajišťují interakci mezi makrofágy a B-lymfocyty, účastní se všech fází imunitní odpovědi - prezentace antigenu makrofágy T-lymfocytům, interakce (spolupráce) makrofágů, T- a B-lymfocytů, diferenciace imunokompetentních buněk . Na tvorbě se podílejí antigeny 2. třídy antimikrobiální, protinádorová, transplantační a další typy imunity.

Struktury, kterými proteiny MHC třídy 1 a 2 vážou antigeny (tzv aktivní centra) z hlediska specifičnosti jsou na druhém místě za aktivními centry protilátek.

geny MHC třídy 3 kódují jednotlivé složky komplementového systému.

Zpracování antigenu- to je jejich osud v těle. Jednou z nejdůležitějších funkcí makrofágů je zpracování antigenu do imunogenní formy (jde vlastně o zpracování antigenu) a jeho prezentace imunokompetentním buňkám. Spolu s makrofágy se na zpracování podílejí B-lymfocyty, dendritické buňky a T-lymfocyty. Zpracováním se rozumí zpracování antigenu, v jehož důsledku se vyberou peptidové fragmenty antigenu (epitopy) nezbytné pro přenos (prezentaci) a spojí se s proteiny MHC třídy 2 (nebo třídy 1). V takto složité formě se antigenní informace přenáší do lymfocytů. Dendritické buňky jsou důležité při fixaci a dlouhodobém uložení (uložení) zpracovaného antigenu.

Exogenní antigeny procházejí endocytózou a štěpením v buňkách prezentujících antigen. Fragment antigenu obsahující antigenní determinantu v komplexu s molekulou MHC třídy 2 je transportován do plazmatické membrány buňky prezentující antigen, integrován do ní a prezentován CD4 T lymfocytům.

Endogenní antigeny- produkty tělu vlastních buněk. Mohou to být virové proteiny nebo abnormální proteiny z nádorových buněk. Jejich antigenní determinanty jsou prezentovány CD8 T lymfocytům v komplexu s molekulou MHC 1. třídy.

Humorální imunita. Imunoglobuliny. Úloha protilátek v imunitní odpovědi. Reakce antigen-protilátka, její aplikace.

Hlavní formy imunitní odpovědi na vstup antigenu do těla jsou: biosyntéza protilátek, tvorba imunitních paměťových buněk, hypersenzitivní reakce okamžitého typu, hypersenzitivní reakce opožděného typu, imunologická tolerance, idiotyp-antiidiotypické vztahy.

Humorální imunita je charakterizována produkcí specifických protilátek (imunoglobulinů).

Protilátky- specifické proteiny gama-globulinové povahy, vznikající v těle jako odpověď na antigenní stimulaci a schopné specifické interakce s antigenem (invivo, invitro). V souladu s mezinárodní klasifikací se soubor sérových proteinů, které mají vlastnosti protilátek, nazývá imunoglobuliny.

Jedinečnost protilátek spočívá v tom, že jsou schopny specificky interagovat pouze s antigenem, který způsobil jejich vznik.

Imunoglobuliny (Ig) jsou rozděleny do tří skupin v závislosti na umístění:

Sérum (v krvi);

Sekreční (v sekretech - obsah trávicího traktu, slzný sekret, sliny, zejména v mateřském mléce) zajišťují lokální imunita(slizniční imunita);

Povrchové (na povrchu imunokompetentních buněk, zejména B-lymfocytů).

Jakákoli molekula protilátky má podobnou strukturu (ve tvaru Y) a skládá se ze dvou těžkých (H) a dvou lehkých (L) řetězců spojených disulfidovými můstky. Každá molekula protilátky má dva identické fragmenty vázající antigen, Fab (fragmentantigenbinding), které určují specificitu protilátky, a jeden fragment Fc (fragmentconstant), který neváže antigen, ale má efektorové biologické funkce. Interaguje se „svým“ receptorem v membráně různé typy buňky (makrofág, žírná buňka, neutrofil).

Koncové oblasti lehkého a těžkého řetězce molekuly imunoglobulinu mají variabilní složení (aminokyselinové sekvence) a jsou označeny jako oblasti VL a VH. Obsahují hypervariabilní oblasti, které určují strukturu aktivní místo protilátek (antigen-vazebné centrum nebo paratop). Právě s ním interaguje antigenní determinanta (epitop) antigenu. Antigen vázající centrum protilátek je komplementární k antigennímu epitopu podle principu „key-lock“ a je tvořeno hypervariabilními oblastmi L- a H-řetězců. Protilátka se naváže na antigen (klíč zapadne do zámku) pouze v případě, že determinantní skupina antigenu zcela zapadne do mezery aktivního centra protilátek.

Lehké a těžké řetězce se skládají ze samostatných blokových domén. V lehkých (L) řetězcích jsou dvě domény - jedna variabilní (V) a jedna konstantní (C), v těžkých (H) řetězcích - jedna V a 3 nebo 4 (v závislosti na imunoglobulinové třídě) C domény.

Existují dva typy lehkých řetězců – kappa a lambda, nacházejí se v různém poměru v různých (všech) třídách imunoglobulinů.

Odhaleno pět tříd těžkých řetězců - alfa (se dvěma podtřídami), gama (se čtyřmi podtřídami), exilon, mu a delta. Podle označení těžkého řetězce se také označuje třída molekul imunoglobulinu - A, G, E, Mi a D.

Jsou to konstantní oblasti těžkých řetězců, které se liší složením aminokyselin v různých třídách imunoglobulinů, které nakonec určují specifické vlastnosti imunoglobulinů každé třídy.

Existuje pět známých tříd imunoglobulinů, které se liší strukturou těžkých řetězců, molekulovou hmotností, fyzikálně-chemickými a biologickými charakteristikami: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Existují 4 podtřídy IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) a dvě podtřídy IgA (IgA1, IgA2).

Strukturní jednotkou protilátek je monomer sestávající ze dvou lehkých a dvou těžkých řetězců. Monomery jsou IgG, IgA (sérum), IgD a IgE. IgM-pentamer (polymerní Ig). Polymerní imunoglobuliny mají další j (společný) polypeptidový řetězec, který spojuje (polymerizuje) jednotlivé podjednotky (složené z IgM pentameru, di- a trimeru sekrečního IgA).

Základní biologické charakteristiky protilátek.

1. Specifičnost- schopnost interakce se specifickým (vlastním) antigenem (shoda mezi epitopem antigenu a aktivním centrem protilátek).

2 . Mocenství- počet aktivních center schopných reagovat s antigenem (je to dáno molekulární organizací - mono- nebo polymer). Imunoglobuliny mohou být dvojmocný(IgG) nebo polyvalentní(IgM pentamer má 10 aktivních míst). Objevují se bi- nebo vícevalentní protilátky plné protilátky . Nekompletní protilátky mají pouze jedno aktivní centrum zapojené do interakce s antigenem (blokující účinek na imunologické reakce, např. na aglutinační testy). Jsou detekovány Coombsovým antiglobulinovým testem, reakcí inhibice fixace komplementu.

3. Afinita - síla spojení mezi epitopem antigenu a aktivním centrem protilátek závisí na jejich prostorové korespondenci.

4. Avidita - integrální charakteristika síly spojení mezi antigenem a protilátkami, s přihlédnutím k interakci všech aktivních center protilátek s epitopy. Protože antigeny jsou často multivalentní, komunikace mezi jednotlivými molekulami antigenu je prováděna několika protilátkami.

5. Heterogenita - díky antigenním vlastnostem protilátek přítomnost tří typů antigenních determinant:

- izotypický- protilátky patří do určité třídy imunoglobulinů;

- alotypický- způsobené alelickými rozdíly v imunoglobulinech kódovaných odpovídajícími alelami genu Ig;

- idiotypální- odrážejí individuální charakteristiky imunoglobulinu, určené charakteristikami aktivních center molekul protilátek. I když protilátky proti určitému antigenu patří do stejné třídy, podtřídy nebo dokonce alotypu, jsou charakterizovány vzájemnými specifickými rozdíly (idiotyp). To závisí na strukturních rysech V-oblastí H- a L-řetězců a na mnoha různých variantách jejich aminokyselinových sekvencí.

Koncept polyklonálních a monoklonálních protilátek bude uveden v následujících částech.

Charakteristika hlavních tříd imunoglobulinů.

IgG. Monomery zahrnují čtyři podtřídy. Koncentrace v krvi je od 8 do 17 g/l, poločas je asi 3-4 týdny. Jedná se o hlavní třídu imunoglobulinů, které chrání tělo před bakteriemi, toxiny a viry. Největší množství IgG protilátek je produkováno ve fázi zotavení po infekčním onemocnění (pozdní nebo 7S protilátky), během sekundární imunitní odpovědi. IgG1 a IgG4 specificky (prostřednictvím Fab fragmentů) vážou patogeny ( opsonizace) díky Fc fragmentům IgG interagují s Fc receptory fagocytů, podporují fagocytózu a lýzu mikroorganismů. IgG je schopen neutralizovat bakteriální exotoxiny a fixovat komplement. Pouze IgG je schopen být transportován přes placentu z matky na plod (procházet placentární bariérou) a poskytovat ochranu mateřskými protilátkami plodu a novorozenci. Na rozdíl od IgM protilátek patří IgG protilátky do pozdní kategorie – objevují se později a jsou v krvi detekovány delší dobu.

IgM. Molekula tohoto imunoglobulinu je polymerní Ig o pěti podjednotkách spojených disulfidovými vazbami a dalším J-řetězcem a má 10 antigen-vazebných center. Fylogeneticky se jedná o nejstarší imunoglobulin. IgM je nejranější třída protilátek, která se tvoří, když antigen původně vstoupí do těla. Přítomnost IgM protilátek proti odpovídajícímu patogenu ukazuje na čerstvou infekci (aktuální infekční proces). Protilátky proti antigenům gramnegativních bakterií, bičíkové antigeny - převážně protilátky IgM. IgM je hlavní třída imunoglobulinů syntetizovaných u novorozenců a kojenců. IgM u novorozenců je indikátorem intrauterinní infekce (zarděnky, CMV, toxoplazmóza a další intrauterinní infekce), protože IgM matky neprochází placentou. Koncentrace IgM v krvi je nižší než IgG - 0,5-2,0 g/l, poločas je asi týden. IgM je schopen aglutinovat bakterie, neutralizovat viry, aktivovat komplement, aktivovat fagocytózu a vázat endotoxiny gramnegativních bakterií. IgM má větší aviditu než IgG (10 aktivních center), afinita (afinita k antigenu) je menší než IgG.

IgA. Existují sérové ​​IgA (monomer) a sekreční IgA (IgAs). IgA v séru je 1,4-4,2 g/l. Sekreční IgA se nacházejí ve slinách, trávicích šťávách, sekretech nosní sliznice a kolostru. Jsou první obrannou linií pro sliznice, zajišťující jejich lokální imunitu. IgA se skládají z Ig monomeru, J řetězce a glykoproteinu (sekreční složka). Existují dva izotypy: IgA1 převažuje v séru, podtřída IgA2 v extravaskulárním sekretu.

Sekreční složka je produkována epiteliálními buňkami sliznic a při průchodu epiteliálními buňkami se váže na molekulu IgA. Sekreční složka zvyšuje odolnost molekul IgAs vůči působení proteolytických enzymů. Hlavní úlohou IgA je zajistit lokální imunitu sliznic. Zabraňují uchycení bakterií na sliznicích, zajišťují transport polymerních imunitních komplexů s IgA, neutralizují enterotoxin, aktivují fagocytózu a komplementový systém.

IgE. Je to monomer a nachází se v nízkých koncentracích v krevním séru. Hlavní role spočívá v tom, že se svými Fc fragmenty váže na žírné buňky (žírné buňky) a bazofily a zprostředkovává okamžité hypersenzitivní reakce. IgE označuje „alergické protilátky“ - reagins. Hladina IgE se zvyšuje u alergických stavů a ​​helmintiázy. Antigen vázající Fab fragmenty molekuly IgE specificky interagují s antigenem (alergenem), vytvořený imunitní komplex interaguje s receptory Fc fragmentů IgE zabudovaných do buněčná membrána bazofil nebo žírná buňka. To je signál pro uvolnění histaminu a dalších biologicky aktivních látek a rozvoj akutní alergické reakce.

IgD. IgD monomery se nacházejí na povrchu vyvíjejících se B lymfocytů a v séru se nacházejí v extrémně nízkých koncentracích. Jejich biologická role nebyla přesně stanovena. Předpokládá se, že IgD se podílí na diferenciaci B buněk, přispívá k rozvoji antiidiotypické odpovědi a účastní se autoimunitních procesů.

Ke stanovení koncentrací imunoglobulinů jednotlivých tříd se používá více metod, nejčastěji metoda radiální imunodifuze v gelu (podle Manciniho) - typ srážecí reakce a ELISA.

Stanovení protilátek různých tříd je důležité pro diagnostiku infekčních onemocnění. Detekce protilátek proti antigenům mikroorganismů v krevním séru je důležitým kritériem při stanovení diagnózy - sérologická diagnostická metoda. Protilátky třídy IgM se objevují v akutním období onemocnění a poměrně rychle mizí, protilátky třídy IgG jsou detekovány později a přetrvávají delší dobu (někdy i roky) v krevním séru těch, kteří se uzdravili onemocnění, v tomto případě se nazývají anamnestické protilátky.

Rozlišují se pojmy: titr protilátek, diagnostický titr, studie párových sér. Nejdůležitější je průkaz IgM protilátek a čtyřnásobné zvýšení titrů protilátek (příp sérokonverze- protilátky jsou detekovány ve druhém vzorku s negativními výsledky s prvním krevním sérem) během studie čtyřhra- vzorky odebrané v průběhu dynamiky infekčního procesu s odstupem několika dnů nebo týdnů.

Reakce interakce protilátek s patogeny a jejich antigeny ( „reakce antigen-protilátka“) se projevuje v podobě řady jevů - aglutinace, precipitace, neutralizace, lýza, fixace komplementu, opsonizace, cytotoxicita a lze je detekovat různými sérologickými testy.

Dynamika tvorby protilátek. Primární a sekundární imunitní odpověď.

Primární reakce je při počátečním kontaktu s patogenem (antigenem), sekundární reakce je při opakovaném kontaktu. Hlavní rozdíly:

Trvání latentního období (delší během primárního období);

Rychlost růstu protilátek (rychlejší v sekundárním);

Množství syntetizovaných protilátek (více při opakovaném kontaktu);

Sekvence syntézy protilátek různých tříd (v primární převažuje delší dobu IgM, v sekundární se rychle syntetizují a převažují protilátky IgG).

Sekundární imunitní odpověď je způsobena tvorbou imunitní paměťové buňky. Příkladem sekundární imunitní reakce je setkání s patogenem po očkování.

Úloha protilátek při tvorbě imunity.

Při tvorbě jsou důležité protilátky získaná postinfekční a postvakcinační imunita.

1. Vazbou na toxiny je protilátky neutralizují, poskytují antitoxická imunita.

2. Blokováním virových receptorů brání protilátky adsorpci virů na buňky a podílejí se na antivirové imunitě.

3. Komplex antigen-protilátka spouští klasickou dráhu aktivace komplementu svými efektorovými funkcemi (bakteriální lýza, opsonizace, zánět, stimulace makrofágů).

4. Protilátky se účastní opsonizace bakterií a podporují účinnější fagocytózu.

5. Protilátky podporují vylučování rozpustných antigenů z těla (močí, žlučí) ve formě cirkulujících imunitních komplexů.

IgG hraje největší roli v antitoxické imunitě, IgM - v antimikrobiální imunitě (fagocytóza korpuskulárních antigenů), zejména proti gramnegativním bakteriím, IgA - v antivirové imunitě (neutralizace virů), IgAs - v lokální imunitě sliznic, IgE - při okamžitých hypersenzitivních reakcích.

Literatura:

1. Pyatkin K.D. "Mikrobiologie", 1980.

2. Pozdějev O.K. "Lékařská mikrobiologie" ed. Pokrovsky V.I., učebnice pro vysoké školy, 2001.

3. Koroljuk A.M., Sbojčakov V.B. "Lékařská bakteriologie", 1. vydání.

4. Koroljuk A.M., Sbojčakov V.B. "Lékařská virologie", 2. vydání.

5. Alishukina A.I. "Lékařská mikrobiologie", Rostov 2003. Tutorial pro med Vysoké školy.

Vorobiev A.A. “Lékařská mikrobiologie, virologie, imunologie”, Moskva 2004. Učebnice pro lékařské profesionály. Vysoké školy

KAPITOLA 10 ANTIGENY A LIDSKÝ IMUNITNÍ SYSTÉM

KAPITOLA 10 ANTIGENY A LIDSKÝ IMUNITNÍ SYSTÉM

10.1. Antigeny

10.1.1. Obecná informace

Životní aktivita každého makroorganismu probíhá v přímém kontaktu s buňkami jemu cizími, předbuněčnými formami života a jednotlivými bioorganickými molekulami. Vzhledem k tomu, že jsou cizí, jsou tyto předměty spojeny s velkým nebezpečím, protože mohou narušit homeostázu, ovlivnit průběh biologických procesů v makroorganismu a dokonce vést k jeho smrti. Kontakt s cizími biologickými předměty představuje pro imunitní systém časný signál nebezpečí, jsou hlavním dráždidlem a cílem získaného imunitního systému. Takové předměty se nazývají antigeny(z řečtiny proti- proti, genos- vytvořit).

Moderní definice termínu „antigen“ je biopolymer organické povahy, geneticky cizí makroorganismu, který, když do něj vstoupí, je rozpoznán jeho imunitním systémem a vyvolá imunitní reakce zaměřené na jeho eliminaci. Studium antigenů je klíčové pro pochopení základů molekulárně genetických mechanismů imunitní obrany makroorganismu, neboť antigen je hybnou silou imunitní odpovědi, stejně jako principů imunoterapie a imunoprofylaxe.

Antigeny mají různý původ. Jsou produktem přirozené biologické syntézy jakéhokoli cizího organismu, mohou vzniknout ve vlastním těle v důsledku strukturálních změn již syntetizovaných molekul při biodegradaci, narušení jejich normální biosyntézy nebo genetické mutaci buněk. Kromě toho mohou být antigeny

získané uměle jako výsledek vědecké práce nebo řízenou chemickou syntézou. V každém případě se však molekula antigenu bude odlišovat genetickou cizokrajností ve vztahu k makroorganismu, do kterého vstoupila. Teoreticky může být antigenem molekula jakékoli organické sloučeniny.

Antigeny mohou vstupovat do makroorganismu nejvíce v různých cestách: přes kůži nebo sliznice, přímo do vnitřního prostředí těla, obcházet kožní vrstvu nebo se v ní tvoří. Když antigeny vstoupí do makroorganismu, jsou rozpoznány imunokompetentními buňkami a způsobí kaskádu různých imunitních reakcí zaměřených na jejich inaktivaci, destrukci a odstranění.

10.1.2. Vlastnosti antigenů

Charakteristickými vlastnostmi antigenů jsou antigenicita, imunogenicita a specificita.

Antigenicita- jedná se o potenciální schopnost molekuly antigenu aktivovat složky imunitního systému a specificky interagovat s imunitními faktory (protilátky, klon efektorových lymfocytů). V tomto případě složky imunitního systému neinteragují s celou molekulou antigenu, ale pouze s její malou částí, tzv. antigenní determinant, nebo epitop.

Rozlišovat lineární, nebo sekvenční, antigenní determinanty, jako je primární aminokyselinová sekvence peptidového řetězce, a povrchní, nebo konformační, Nachází se na povrchu molekuly antigenu a je výsledkem sekundární nebo vyšší konformace. Na koncových částech molekul antigenu jsou umístěny terminální epitopy, a ve středu molekuly - centrální. Jsou tu také hluboký, nebo skrytý, antigenní determinanty, které se objevují při destrukci biopolymeru.

Velikost antigenního determinantu je malá. Je určena charakteristikou receptorové části imunitního faktoru a strukturou epitopu. Například oblast vázající antigen molekuly imunoglobulinu je schopná rozpoznat lineární antigenní determinantu sestávající z 5 aminokyselinových zbytků. Tvorba konformační determinanty vyžaduje 6-12 aminokyselinových zbytků. Zabijácký T-receptorový aparát pro

pro stanovení cizokrajnosti je nutný nanopeptid zařazený do MHC I. třídy, T-helper - oligopeptid o 12-25 aminokyselinových zbytcích v komplexu s MHC II.

Molekuly většiny antigenů jsou poměrně velké. Jejich struktura obsahuje mnoho antigenních determinant, které jsou rozpoznávány protilátkami a lymfocytárními klony různých specif. Antigenicita látky proto závisí na přítomnosti a počtu antigenních determinant ve struktuře její molekuly.

Struktura a složení epitopu jsou kritické. Nahrazení alespoň jedné strukturní složky molekuly vede k vytvoření zásadně nové antigenní determinanty. Denaturace vede ke ztrátě existujících antigenních determinant nebo vzniku nových, stejně jako specifičnosti.

Cizinec je předpokladem realizace antigenicity. Pojem „cizost“ je relativní, protože imunokompetentní buňky nejsou schopny přímo analyzovat cizí genetický kód, ale pouze produkty syntetizované z cizí genetické matrice. Normálně je imunitní systém imunní vůči svým vlastním biopolymerům, pokud nezíská cizí vlastnosti. Navíc u některých patologických stavů v důsledku dysregulace imunitní odpovědi (viz autoantigeny, autoprotilátky, autoimunita, autoimunitní onemocnění) mohou být vlastní biopolymery vnímány imunitním systémem jako cizí.

Cizinka je přímo závislá na evoluční vzdálenosti mezi organismem a zdrojem antigenů. Čím jsou organismy od sebe taxonomicky vzdálenější, tím jsou jejich antigeny cizí, a tedy imunogenní. Alienita se znatelně projevuje i mezi jedinci stejného druhu, protože nahrazení alespoň jedné aminokyseliny je účinně rozpoznáno protilátkami v sérologických reakcích.

Současně mohou mít antigenní determinanty i geneticky nepříbuzných tvorů nebo látek určitou podobnost a jsou schopny specificky interagovat se stejnými imunitními faktory. Tyto antigeny se nazývají zkříženě reagující. Podobnosti byly také nalezeny u antigenních determinant streptokoka, sarkolemy myokardu a bazální

ledvinové membrány, Treponema pallidum a lipidový extrakt z myokardu skotu, původce moru a lidských erytrocytů krevní skupiny 0(I). Jev, kdy je jeden organismus maskován antigeny jiného, ​​aby se chránil před imunitními faktory, se nazývá antigenní mimikry.

10.1.2.1. Imunogenicita

Imunogenicita- potenciální schopnost antigenu způsobit specifickou produktivní odpověď ve vztahu k sobě samému v makroorganismu. Imunogenicita závisí na třech skupinách faktorů: molekulární charakteristice antigenu, kinetice antigenu v těle a reaktivitě makroorganismu.

Do první skupiny faktorů patří příroda, chemické složení, molekulová hmotnost, struktura a některé další charakteristiky.

Příroda antigen do značné míry určuje imunogenicitu. Nejvýraznější imunogenicitu mají proteiny a polysacharidy, nejméně nukleové kyseliny a lipidy. Přitom jejich kopolymery – lipopolysacharidy, glykoproteiny, lipoproteiny – jsou schopny dostatečně aktivovat imunitní systém.

Imunogenicita do určité míry závisí na chemické složení molekuly antigenu. U proteinových antigenů je důležitá rozmanitost jejich aminokyselinového složení. Monotónní polypeptidy, postavené z jedné aminokyseliny, prakticky neaktivují imunitní systém. Přítomnost aromatických aminokyselin, jako je tyrosin a tryptofan, ve struktuře molekuly proteinu významně zvyšuje imunogenicitu.

Důležitá je optická izomerie strukturních složek molekuly antigenu. Peptidy vytvořené z L-aminokyselin jsou vysoce imunogenní. Naopak, polypeptidový řetězec vytvořený z pravotočivých izomerů aminokyselin může vykazovat omezenou imunogenicitu, když je podáván v malých dávkách.

Ve spektru imunogenicity existuje určitá hierarchie antigenních determinant: epitopy se liší ve schopnosti vyvolat imunitní odpověď. Při imunizaci určitým antigenem budou převládat reakce na jednotlivé antigenní determinanty. Tento jev se nazývá imunodominance. Podle moderních koncepcí je způsobena rozdíly v afinitě epitopů k receptorům buněk prezentujících antigen.

mají velký význam velikost A molekulová hmotnost antigen. Malé polypeptidové molekuly vážící méně než 5 kDa jsou obecně málo imunogenní. Oligopeptid schopný vyvolat imunitní odpověď se musí skládat z 6-12 aminokyselinových zbytků a mít molekulovou hmotnost asi 450 D. S rostoucí velikostí peptidu roste jeho imunogenicita, ale tato závislost není v praxi vždy splněna. Při stejné molekulové hmotnosti (asi 70 kDa) je tedy albumin silnější antigen než hemoglobin.

Experimentálně bylo prokázáno, že vysoce dispergované koloidní roztoky antigenu špatně indukují imunitní odpověď. Agregáty molekul a korpuskulárních antigenů – celé buňky (erytrocyty, bakterie atd.) jsou mnohem imunogenní. To je způsobeno tím, že korpuskulární a vysoce agregované antigeny jsou lépe fagocytovány než jednotlivé molekuly.

Stérická stabilita molekuly antigenu se také ukázala jako významná. Když jsou proteiny denaturovány na želatinu, imunogenicita se ztrácí spolu s konformační rigiditou. Proto jsou želatinové roztoky široce používány pro parenterální podávání.

Důležitou podmínkou imunogenicity je rozpustnost antigen. Například vysokomolekulární sloučeniny keratin, melanin, přírodní hedvábí atd. jsou ve vodě nerozpustné, v normálním stavu netvoří koloidní roztoky a nejsou imunogeny. Díky této vlastnosti se koňské žíně, hedvábí, katgut atd. používají v klinické praxi k sešívání orgánů a tkání.

Druhá skupina faktorů je spojena s dynamikou vstupu antigenu do organismu a jeho eliminací. Tedy závislost imunogenicity antigenu na místa A cesta jeho úvody což je způsobeno strukturálními rysy imunitního systému v místech zásahu antigenem.

Síla imunitní odpovědi závisí na množství příchozí antigen: čím je ho více, tím výraznější je imunitní reakce makroorganismu.

Třetí skupina kombinuje faktory, které určují závislost imunogenicity na stavu makroorganismu: dědičnost a funkční charakteristiky. Je dobře známo, že výsledek

Termín imunizace do jisté míry souvisí s genotypem jedince. Existují rody a druhy zvířat, které jsou citlivé a necitlivé na určité antigeny. Například králíci a krysy vykazují malou nebo žádnou reakci na určité bakteriální antigeny, které mohou způsobit extrémně silnou imunitní odpověď u morčete nebo myši.

10.1.2.2. Specifičnost

Specifičnost je schopnost antigenu vyvolat imunitní odpověď na přesně definovaný epitop. Specifičnost antigenu je do značné míry určena vlastnostmi jeho základních epitopů.

10.1.3. Klasifikace antigenů

Na základě jednotlivých charakteristických vlastností lze celou řadu antigenů klasifikovat podle jejich původu, povahy, molekulární struktury, stupně imunogenicity, stupně cizorosti, směru aktivace a dostupnosti imunitní odpovědi.

Podle původ rozlišovat mezi exogenními (vznikající mimo tělo) a endogenními (vznikajícími uvnitř těla) antigeny. Z endogenních si zvláštní pozornost zaslouží auto- a neoantigeny. Autogenní antigeny (autoantigeny) jsou strukturně nezměněné antigeny vlastního těla, syntetizované v těle za fyziologických podmínek. Normálně jsou autoantigeny neimunogenní kvůli vytvořeným imunologická tolerance(imunita) nebo jejich nepřístupnost kontaktu s imunitními faktory – jedná se o tzv za bariérou antigeny. Při porušení tolerance nebo porušení integrity biologických bariér (zánět, poranění) začnou složky imunitního systému specificky reagovat na autoantigeny produkcí specifických imunitních faktorů (autoprotilátky, klon autoreaktivních lymfocytů). neoantigeny, na rozdíl od autoantigenů vznikají v těle v důsledku genetických mutací nebo modifikací a jsou vždy cizí.

Podle Příroda: biopolymery proteinové (proteiny) a neproteinové (polysacharidy, lipidy, lipopolysacharidy, nukleové kyseliny atd.) povahy.

Podle molekulární struktura: globulární (molekula má kulovitý tvar) a fibrilární (tvar vlákna).

Podle stupeň imunogenicity:úplný a podřadný. Plný antigeny mají výraznou antigenicitu a imunogenicitu - imunitní systém citlivého organismu na jejich zavedení reaguje tvorbou imunitních faktorů. Takové látky mají zpravidla poměrně velkou molekulovou hmotnost (více než 10 kDa), velká velikost molekuly (částice) ve formě globule a dobře interagují s imunitními faktory.

Vadný antigeny, popř hapteny(termín navrhl K. Landsteiner), jsou antigenní - jsou schopny specificky interagovat s již hotovými imunitními faktory (protilátky, lymfocyty), ale nejsou schopny vyvolat imunitní odpověď v organismu při podání za normálních podmínek . Nejčastěji jsou hapteny nízkomolekulárními sloučeninami (molekulová hmotnost menší než 10 kDa).

Pokud molekulu haptenu uměle zvětšíte – spojíte silnou vazbou s dostatečně velkou molekulou proteinu, je možné donutit imunitní systém makroorganismu, aby specificky reagoval na hapten jako plnohodnotný antigen a produkoval imunitní faktory. Molekula nosného proteinu se nazývá schlepper(traktor). V tomto případě je specificita molekuly konjugátu určena haptenovou částí a imunogenicita je určena nosným proteinem. Pomocí konjugátů pro imunizaci se získají protilátky proti hormonům, lékům a dalším nízkoimunogenním sloučeninám.

Podle stupeň ciziny: xeno-, allo- a isoantigeny. Xenogenní antigeny (neboli heterologní) - společné pro organismy v různých fázích evolučního vývoje, například patřící k různým rodům a druhům. Fenomén shodnosti řady antigenů u zvířat různých druhů poprvé zaznamenal D. Forsman (1911). Imunizací králíka suspenzí orgánů morčete získal vědec imunitní sérum schopné interakce s ovčími červenými krvinkami. Později bylo zjištěno, že morče a ovce mají řadu strukturně podobných antigenních determinant, které zkříženě reagují. Následně byl seznam takových xenogenních antigenů výrazně rozšířen a dostaly obecný název "Forsmanovy antigeny".

Alogenní antigeny (nebo skupina) - společné pro geneticky nepříbuzné organismy, ale patřící ke stejnému druhu. Na základě aloantigenů lze obecnou populaci organismů rozdělit na samostatné skupiny. Příkladem takových antigenů u lidí jsou antigeny krevních skupin (systém AB0 atd.). Alogenní tkáně při transplantaci jsou imunologicky nekompatibilní – příjemce je odmítne nebo lýzuje. Mikroby lze na základě skupinových antigenů rozdělit do séroskupin, čehož se využívá v mikrobiologické diagnostice.

Izogenní antigeny (nebo jednotlivci) - společné pouze pro geneticky identické organismy, například jednovaječná dvojčata, inbrední linie zvířat. Izotransplantáty mají téměř úplnou imunitní kompatibilitu a nejsou odmítnuty. Mezi izoantigeny u lidí patří histokompatibilní antigeny a u bakterií jsou to typické antigeny, které nepodléhají dalšímu štěpení.

Uvnitř jednotlivého organismu, v určitých orgánech nebo tkáních, se nacházejí pro ně specifické antigeny, které se nikde jinde nenacházejí. Tyto antigeny se nazývají organo- A tkáňově specifické.

Záleží na fyzikální a chemické vlastnosti antigen, rozlišují se podmínky jeho zavedení, charakter reakce a reaktivita makroorganismu, imunogeny, tolerogeny a alergeny. Imunogeny schopný vyvolat normální produktivní reakci imunitního systému - produkci imunitních faktorů (protilátky, antigen-reaktivní klony lymfocytů). V klinické praxi se imunogeny používají pro imunodiagnostiku, imunoterapii a imunoprofylaxi mnoha patologických stavů.

Tolerogen je přesným opakem imunogenu. Vytváří imunologickou toleranci nebo nereaguje na epitopy dané látky (viz bod 11.6). Tolerogen je zpravidla monomer s nízkou molekulovou hmotností, vysokou hustotou epitopu a vysokou disperzí. Tolerogeny se používají k prevenci a léčbě imunologických konfliktů a alergií navozením umělé nereakce na jednotlivé antigeny.

alergen, na rozdíl od imunogenu tvoří patologickou reakci těla ve formě přecitlivělost okamžitý nebo zpožděný typ (viz bod 11.4). Podle jeho vlastností

alergen se neliší od imunogenu. V klinické praxi se alergeny používají k diagnostice infekčních a alergických onemocnění.

Podle směru aktivace a dostupnosti imunitní odpovědi, tzn. nutnost zapojit T-lymfocyty do vyvolání imunitní odpovědi, rozliš T-závislý A T-nezávislý antigeny. Imunitní reakce v reakci na zavedení T-dependentního antigenu je realizována za povinné účasti T-helper buněk. Patří mezi ně většina známých antigenů. Rozvoj imunitní odpovědi na T-nezávislé antigeny nevyžaduje zapojení pomocných T buněk. Tyto antigeny jsou schopné přímo stimulovat B lymfocyty pro produkci protilátek, diferenciaci a proliferaci, stejně jako indukovat imunitní odpověď u athymických zvířat. T-nezávislé antigeny mají relativně jednoduchou strukturu. Jsou to velké molekuly s molekulovou hmotností vyšší než 103 kDa, jsou polyvalentní a mají četné epitopy stejného typu. Antigeny nezávislé na T jsou mitogeny a polyklonální aktivátory, například polymerní flagellin (kontraktilní protein bakteriálních bičíků), lipopolysacharid, tuberkulin atd.

Je nutné odlišit od T-nezávislých antigenů superantigeny. Jedná se o skupinu látek převážně mikrobiálního původu, které mohou nespecificky vyvolat polyklonální reakci. Molekula superantigenu je schopna zasahovat do spolupráce buňky prezentující antigen a pomocné T buňky a generovat falešný signál pro rozpoznání cizí látky.

Superantigeny jsou schopny současně nespecificky aktivovat obrovské množství imunokompetentních buněk (až 20 % i více), způsobit hyperprodukci cytokinů a nízkospecifických imunoglobulinů, masivní odumírání lymfocytů v důsledku apoptózy a rozvoj sekundární funkční imunodeficience. Vlastnosti superantigenu byly nalezeny u stafylokokového enterotoxinu, proteinů viru Epstein-Barrové, vztekliny, HIV a některých dalších mikrobiálních agens.

10.1.4. Antigeny lidského těla

Studium aloantigenních vlastností tkání zahájil K. Landsteiner, který v roce 1901 objevil systém skupinových antigenů erytrocytů (AB0). V lidském těle

vylučují širokou škálu antigenů. Jsou potřebné nejen pro plnohodnotný vývoj a fungování celého organismu jako celku, ale nesou také důležité informace v klinické a laboratorní diagnostice, určování imunitní kompatibility orgánů a tkání v transplantologii i ve vědeckém výzkumu. Největší medicínský zájem mezi alogenními antigeny jsou antigeny krevních skupin, mezi isogenními antigeny - histokompatibilní antigeny a ve skupině orgánově a tkáňově specifických antigenů - rakovino-embryonální antigeny.

10.1.4.1. Antigeny lidské krevní skupiny

Antigeny lidských krevních skupin se nacházejí na cytoplazmatické membráně buněk, ale nejsnáze se detekují na povrchu červených krvinek. Proto dostali jméno „erytrocytární antigeny“. K dnešnímu dni je známo více než 250 různých erytrocytárních antigenů. Nejdůležitější klinický význam však mají antigeny systému ABO a Rh (Rh faktor), které je třeba brát v úvahu při provádění krevních transfuzí, transplantací orgánů a tkání, prevenci a léčbě imunokonfliktních komplikací těhotenství atd.

Antigeny systému AB0 se nacházejí v krevní plazmě, lymfě, sekretech sliznic a dalších biologických tekutinách, ale nejvýrazněji jsou na erytrocytech. Jsou syntetizovány mnoha buňkami těla, včetně jaderných prekurzorů červených krvinek, a jsou volně vylučovány do mezibuněčného prostoru. Tyto antigeny se mohou objevit na buněčné membráně buď jako produkt buněčné biosyntézy nebo jako výsledek sorpce z mezibuněčných tekutin.

Antigeny systému AB0 jsou vysoce glykosylované peptidy: 85 % jsou sacharidové části a 15 % jsou polypeptidové části. Peptidová složka se skládá z 15 aminokyselinových zbytků. Je konstantní pro všechny krevní skupiny ABO a je imunologicky inertní. Imunogenicita molekuly antigenu systému AB0 je určena její sacharidovou částí.

V systému antigenů AB0 existují tři varianty antigenů, které se liší strukturou sacharidové části: H, A a B. Základní molekulou je antigen H, jehož specificitu určují tři sacharidové zbytky. Antigen A má ve své struktuře další čtvrtý sacharidový zbytek - N-acetyl-D-galaktózu a antigen B - D-galaktózu. Antigeny systému AB0 mají nezávislé

závislá alelická dědičnost, která určuje přítomnost 4 krevních skupin v populaci: 0(I), A(II), B(III) a AB(IV). Kromě toho mají antigeny A a B několik alotypů (například A 1, A 2, A 3 ... nebo B 1, B 2, B 3 ...), které se vyskytují v lidské populaci s různými frekvencemi.

Antigeny systému AB0 se stanovují v aglutinační reakci. Vzhledem k vysokému populačnímu polymorfismu tohoto antigenního systému se však před krevní transfuzí nutně provádí biologický test, aby se stanovila kompatibilita krve příjemce a dárce. Chyba v určení skupinové příslušnosti a transfuze pacienta s nekompatibilní krevní skupinou vedou k rozvoji akutní intravaskulární hemolýzy.

Dalším důležitým systémem erytrocytárních antigenů je Rh antigenní systém(Rh) nebo Rh faktory. Tyto antigeny jsou syntetizovány prekurzory červených krvinek a nacházejí se především na červených krvinkách, protože jsou ve vodě nerozpustné. Rh antigen je termolabilní lipoprotein. Existuje 6 odrůd tohoto antigenu. Genetická informace o jeho struktuře je zakódována v četných alelách tří spojených lokusů (D/d, C/c, E/e). Podle přítomnosti nebo nepřítomnosti Rh antigenu v lidské populaci se rozlišují dvě skupiny: Rh-pozitivní a Rh-negativní jedinci.

Shoda Rh antigenu je důležitá nejen pro krevní transfuzi, ale také pro průběh a výsledek těhotenství. Během těhotenství Rh-negativní matky se může vyvinout Rh-pozitivní plod Rhesusův konflikt. Tento patologický stav je spojen s produkcí anti-Rh protilátek, které mohou způsobit imunologický konflikt: potrat nebo novorozeneckou žloutenku (intravaskulární imunitní lýza červených krvinek).

Vzhledem k tomu, že hustota Rh antigenu na membráně erytrocytů je nízká a jeho molekula má slabou antigenicitu, je Rh faktor stanoven na membráně erytrocytů v nepřímé aglutinační reakci (Coombsova reakce).

10.1.4.2. Histokompatibilní antigeny

Na cytoplazmatických membránách se nacházejí téměř všechny buňky makroorganismu histokompatibilní antigeny. Většina z nich souvisí se systémem hlavní komplex

histokompatibilita, nebo MHC (z angl. Hlavní komplex Hystokompatibility). Bylo zjištěno, že histokompatibilní antigeny hrají klíčovou roli ve specifickém rozpoznání „přítele nebo nepřítele“ a indukci získané imunitní odpovědi, určují kompatibilitu orgánů a tkání během transplantace u stejného druhu a další účinky. Velkou zásluhu na studiu MHC mají J. Dosse, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R.V. Petrov, kteří se stali zakladateli imunogenetika.

MHC byl poprvé objeven v 60. letech 20. století při pokusech na geneticky čistých (inbredních) liniích myší při pokusu o meziliniovou transplantaci nádorových tkání (P. Gorer, G. Snell). U myší byl tento komplex pojmenován H-2 a byl mapován na chromozom 17.

U lidí byl MHC popsán o něco později v dílech J. Dosseta. Byl určen jako HLA(z angličtiny lidský leukocytární antigen), protože je spojen s leukocyty. Biosyntéza HLA je určena geny lokalizovanými v několika lokusech krátkého raménka 6. chromozomu.

MHC má složitou strukturu a vysoký polymorfismus. Histokompatibilní antigeny jsou glykoproteiny pevně vázané na cytoplazmatickou membránu buněk. Jejich jednotlivé fragmenty jsou strukturálně podobné molekulám imunoglobulinu, a proto patří k jedinému nadrodina. Existují dvě hlavní třídy molekul MHC (I a II), které kombinují mnoho strukturně podobných antigenů kódovaných mnoha alelickými geny. Na buňkách jedince nelze současně exprimovat více než dvě varianty každého genového produktu MHC. MHC třídy I indukuje převážně buněčnou imunitní odpověď a MHC třídy II indukuje humorální odpověď.

MHC I. třída se skládá ze dvou nekovalentně spojených polypeptidových řetězců (α a β) s různou molekulovou hmotností (obr. 10.1). α-Řetězec má extracelulární oblast s doménovou strukturou (domény α 1 -, α 2 - a α 3), transmembránovou a cytoplazmatickou. β-řetězec je β2-mikroglobulin adherovaný k α-doméně po expresi α-řetězce na cytoplazmatické membráně buňky. α 1 - a α 2 -Domény řetězce α tvoří Bjorkmanovu mezeru - oblast zodpovědnou za sorpci a prezentaci molekul

Rýže. 10.1. Schéma struktury antigenů hlavního histokompatibilního komplexu: I - MHC I. třída; II - MHC třída II

antigen. Bjorkmannova mezera MHC třídy I obsahuje nanopeptid, který je snadno detekovatelný specifickými protilátkami.

Sestavení komplexu MHC I. třídy-antigen probíhá intracelulárně kontinuálně v endoplazmatickém retikulu. Jeho složení zahrnuje jakékoli endogenně syntetizované peptidy, včetně virových, kam jsou přeneseny z cytoplazmy pomocí speciálního proteinu, proteazomy. Peptid obsažený v komplexu propůjčuje strukturní stabilitu MHC I. třídy. Při jeho nepřítomnosti se plní funkce stabilizátoru chaperon (kalnexin).

MHC I. třídy je exprimován na povrchu téměř všech buněk, kromě erytrocytů a vilózních trofoblastových buněk (prevence fetální rejekce). Hustota MHC I. třídy dosahuje 7000 molekul na buňku a pokrývají asi 1 % jejího povrchu. Vyznačují se vysokou rychlostí biosyntézy - proces je ukončen za 6 hod. Exprese MHC I. třídy je zesílena vlivem cytokinů, např. γ-interferonu.

V současné době má člověk více než 200 různých variant HLA I třída. Jsou kódovány zmapovanými geny

ve třech hlavních sublokusech 6. chromozomu a jsou zděděny a projevují se nezávisle: HLA-A, HLA-B a HLA-C. Lokus A spojuje více než 60 variant, B - 130 a C - asi 40. Nezávislá dědičnost sublokusových genů v populaci tvoří nekonečné množství neopakujících se kombinací HLA I třída. Každý člověk má přísně unikátní sadu histokompatibilních antigenů, jedinou výjimkou jsou jednovaječná dvojčata. Hlavní biologická role HLA Třída I - určují biologickou individualitu (biologický pas) a jsou „vlastními“ markery pro imunokompetentní buňky. Infekce buňky virem nebo jeho mutace mění strukturu HLA třídy I, což je signál pro aktivaci T-killerů (CD8 + lymfocyty) ke zničení předmětu.

HLA Třída I je detekována na lymfocytech při reakci mikrolymfocytolýzy se specifickými séry, která se získávají od multipar, pacientů po masivní krevní transfuzi a také pomocí monoklonálních protilátek.

Existuje řada zásadních rozdílů ve struktuře a funkci MHC třídy II. Komplex je tvořen dvěma nekovalentně spojenými polypeptidovými řetězci (α a β), které mají podobnou doménovou strukturu (viz obr. 10.1). Oba řetězce jsou transmembránové peptidy a jsou „ukotveny“ v cytoplazmatické membráně. Bjorkmannova mezera v MHC třídy II je tvořena současně oběma řetězci. Obsahuje oligopeptid o velikosti 12-25 aminokyselinových zbytků, který je pro specifické protilátky nepřístupný. MHC třídy II zahrnuje peptid vychytaný z extracelulárního prostředí endocytózou, spíše než syntetizovaný buňkou samotnou. Molekuly MHC třídy II jsou exprimovány na povrchu omezeného počtu buněk: dendritických buněk, B lymfocytů, T pomocných buněk, aktivovaných makrofágů, žírných buněk, epiteliálních buněk a endoteliálních buněk. Detekce MHC třídy II na atypických buňkách je v současnosti považována za imunopatologii. Biosyntéza MHC třídy II probíhá v endoplazmatickém retikulu a je exprimována na cytoplazmatické membráně buňky do 1 hodiny po endocytóze antigenu. Exprese komplexu může být zvýšena y-interferonem a snížena prostaglandinem E2.

U myší se histokompatibilní antigen nazývá Ia-antigen a u lidí se analogicky nazývá HLA třídy II.

Podle dostupných údajů se lidské tělo vyznačuje extrémně vysokým polymorfismem HLA Třída II, která je do značné míry určena strukturálními rysy β-řetězce. Komplex zahrnuje produkty tří hlavních lokusů: HLA- DR, DQ a DP. Současně lokus DR spojuje asi 300 alelických forem, DQ - asi 400 a DP - asi 500.

Přítomnost a typ MHC II. třídy se stanovuje sérologicky (mikrolymfocytotoxický test) na B-lymfocytech a buněčných imunitních odpovědích (smíšená kultura lymfocytů). Specifické protilátky proti MHC třídy II se získávají stejným způsobem jako u třídy I. Testování ve smíšené kultuře lymfocytů umožňuje identifikaci minoritních složek MHC třídy II, které nejsou detekovatelné sérologicky.

MHC třídy II se podílí na indukci získané imunitní odpovědi. Fragmenty molekuly antigenu jsou exprimovány na cytoplazmatické membráně speciální skupiny buněk, která je tzv prezentující antigen. Mezi hlavní patří dendritické buňky, makrofágy a B-lymfocyty. Struktura MHC třídy II s peptidem v ní obsaženým v komplexu s kofaktorovými molekulami CD antigenů je vnímána a analyzována pomocnými T buňkami (CD4 + lymfocyty). V případě rozpoznání cizince zahájí T-pomocník syntézu odpovídajících imunocytokinů a aktivuje se mechanismus specifické imunitní odpovědi: proliferace a diferenciace antigenně specifických klonů lymfocytů.

Kromě histokompatibilních antigenů popsaných výše byly identifikovány molekuly MHC třídy III. Lokus obsahující geny, které je kódují, je vklíněn mezi třídy I a II a odděluje je. Třída MHC III zahrnuje některé složky komplementu (C2, C4), proteiny tepelného šoku, faktory nekrózy nádorů atd.

10.1.4.3. Antigeny spojené s nádorem

V letech 1948-1949 významný ruský mikrobiolog a imunolog L.A. Zilber při vývoji virové teorie rakoviny prokázal přítomnost antigenu specifického pro nádorovou tkáň. Později v 60. letech dvacátého století G.I. Abelev (v pokusech na myších) a Yu.S. Tatarinov (při vyšetřování lidí) objevil embryonální verzi sérového albuminu v krevním séru pacientů s primární rakovinou jater - a-fetoprotein. K dnešnímu dni je mnoho nádorových

žádné antigeny. Ne všechny nádory však obsahují specifické markerové antigeny a ani všechny markery nemají striktní tkáňovou specificitu.

Antigeny spojené s nádorem jsou klasifikovány podle umístění a geneze. Rozlišovat syrovátka, secernovány nádorovými buňkami do mezibuněčného prostředí a membrána Ti poslední byli povoláni nádorově specifické transplantační antigeny, nebo TSTA(z angličtiny Transplantační antigen specifický pro nádor).

Rozlišují se také virové, embryonální, normální nadměrně exprimované a mutantní s nádorem asociované antigeny. Virový- jsou produkty onkovirů, embryonální jsou normálně syntetizovány v embryonálním období. Dobře známý α-fetoprotein (fetální albumin), normální testikulární protein (KOUZELNÍK 1,2,3 atd.), markery melanomu, rakoviny prsu atd. Choriový gonadotropin, normálně syntetizovaný v placentě, se nachází u choriokarcinomu a dalších nádorů. U melanomu je normální enzym tyrosináza syntetizován ve velkých množstvích. Z mutant bílkoviny je třeba poznamenat bílkoviny Ras- GTP-vazebný protein zapojený do transmembránového přenosu signálu. Markery rakoviny prsu a slinivky břišní, karcinomu střeva jsou modifikované muciny (MUC 1, 2 atd.).

Ve většině případů jsou antigeny spojené s nádorem produkty exprese genů, které jsou normálně zapnuty během embryonálního období. Jsou to slabé imunogeny, i když v některých případech mohou vyvolat reakci cytotoxických T-lymfocytů (zabíječské T-lymfocyty) a jsou rozpoznávány jako součást molekul MHC (HLA) I třída. Specifické protilátky syntetizované na antigeny asociované s nádorem neinhibují růst nádoru.

10.1.4.4. CD antigeny

Skupinové antigeny se nacházejí na buněčné membráně, spojující buňky s určitými morfofunkčními charakteristikami. Tyto molekuly se nazývají klastrové antigeny buněčné diferenciace nebo CD antigeny. Antigeny buněčné diferenciace, nebo Definice clusteru). Strukturálně jsou to glykoproteiny a většinou patří do superrodiny imunoglobulinů.

Seznam CD markerů je poměrně rozsáhlý a má asi 200 možností. Mezi různými CD antigeny jsou nejpoužívanější markery imunokompetentních buněk. Například CD3 je exprimován v populaci T-lymfocytů, CD4 - pomocných T-buněk a CD8 - cytotoxických T-lymfocytů - zabíječských T-lymfocytů, CD11a - mono- a granulocytů, CD11b - přirozených zabíječských buněk, CD19-22 - B-lymfocyty. Informace o struktuře jsou zakódovány různé oblasti genom a exprese závisí na stupni diferenciace buňky a jejím funkčním stavu.

CD antigeny jsou důležité v diagnostice stavů imunodeficience. Stanovení CD markerů se provádí v imunologických reakcích pomocí monoklonálních protilátek.

10.1.5. Antigeny mikrobů

10.1.5.1. Antigeny bakterií

Ve struktuře bakteriální buňky se rozlišují bičíkové, somatické, kapsulární a některé další antigeny (obr. 10.2). bičíkovci, nebo H-antigeny jsou lokalizovány v jejich bičíku a představují epitopy kontraktilního proteinu flagellin. Při zahřátí bičík denaturuje a H antigen ztrácí svou specificitu. Fenol nemá na tento antigen žádný vliv.

somatické, nebo O-antigen, spojené s bakteriální buněčnou stěnou. Je založen na lipopolysacharidech. O-antigen je tepelně stabilní a neničí se dlouhým varem. Jeho strukturu však narušují aldehydy (například formaldehyd) a alkoholy.

Pokud imunizujete zvíře živými bakteriemi, které mají bičíky, protilátky budou produkovány současně proti O- a H-antigenům. Zavedení vařené kultury zvířeti stimuluje biosyntézu protilátek proti somatickému antigenu. Bakteriální kultura ošetřená fenolem vyvolá tvorbu protilátek proti bičíkovým antigenům.

Kapsle, nebo K-antigeny nachází se v bakteriích tvořících kapsle. K-antigeny se zpravidla skládají z kyselých polysacharidů (uronových kyselin). Zároveň je v bacilu antraxu tento antigen postaven z polypeptidových řetězců. Na základě citlivosti na teplo existují tři typy K-antigenu: A, B a L.

Rýže. 10.2. Hlavní bakteriální antigeny (vysvětlení v textu)

Největší tepelná stabilita je charakteristická pro skupinu A - nedenaturují ani při delším varu. Skupina B snese krátké zahřátí (asi 1 hodinu) na 60 °C. Skupina L se při této teplotě rychle rozpadá. Částečné odstranění K-antigenu je tedy možné prodlouženým varem bakteriální kultury.

Na povrchu původce břišního tyfu a dalších enterobakterií, které jsou vysoce virulentní, lze nalézt speciální verzi kapsulárního antigenu. Dostalo to jméno virulentní antigen, nebo Vi-antigen. Detekce tohoto antigenu nebo protilátek pro něj specifických má velký diagnostický význam.

Bakteriální bakterie mají také antigenní vlastnosti. proteinové toxiny, enzymy a některé další látky, které bakterie vylučují do prostředí (například tuberkulóza

kulin). Tetanus, záškrt a botulotoxiny patří mezi silné plnohodnotné antigeny, proto se z nich vyrábí molekulární vakcíny – toxoidy.

V antigenním složení některých bakterií existuje skupina antigenů se silně vyjádřenou imunogenicitou, jejichž biologická aktivita hraje klíčovou roli při vzniku patogenity patogenu – navázání takových antigenů specifickými protilátkami téměř úplně inaktivuje virulentní vlastnosti mikroorganismu a poskytuje mu imunitu. Tyto antigeny se nazývají ochranný.

10.1.5.2. Antigeny virů

Ve struktuře virové částice jsou jaderné(nebo krávy), kapsid(nebo shell) a superkapsida antigeny. Na povrchu některých virových částic jsou speciální V antigeny- hemaglutinin a enzym neuraminidáza. Virové antigeny se liší původem. Některé z nich jsou specifické pro virus, zakódované v nukleové kyselině viru. Jiné, které jsou součástí hostitelské buňky (sacharidy, lipidy), tvoří superkapsidu viru při jeho narození pučením.

Antigenní složení virionu závisí na struktuře samotné virové částice. V jednoduše organizovaných virech jsou antigeny spojeny s nukleoproteiny. Tyto látky jsou vysoce rozpustné ve vodě, a proto jsou označovány jako S-antigeny (z lat. řešení- řešení). U komplexních virů jsou některé antigeny spojeny s nukleokapsidou a další se nachází ve vnějším obalu neboli superkapsidě.

Antigeny mnoha virů se vyznačují vysokou mírou variability, která je spojena s konstantními mutacemi v genetickém materiálu virů. Příkladem je virus chřipky,

10.1.6. Procesy probíhající s antigenem v makroorganismu

Antigenní intervence je proces, který probíhá ve fázích s určitou dynamikou v průběhu času. Navíc v každé fázi výskytu a šíření v makroorganismu čelí antigen silné rezistenci rozvinuté sítě různých imunitních faktorů (tabulka 10.1).

Tabulka 10.1. Zpracování antigenu v makroorganismu

Existuje několik způsobů pronikání a šíření antigenu v makroorganismu. Mohou se objevit uvnitř samotného makroorganismu (endogenní původ) nebo pocházet zvenčí (exogenní původ). Exogenní antigeny mohou pronikat do makroorganismu:

Prostřednictvím defektů na kůži a sliznicích (v důsledku ran, mikrotraumat, kousnutí hmyzem, škrábání atd.);

Absorpcí v gastrointestinálním traktu (endocytóza epiteliálními buňkami);

Intercelulární (s neúplnou fagocytózou);

V těle se antigen může šířit lymfou (lymfogenní dráha) a krví (hematogenní dráha) do různých orgánů a tkání. V tomto případě se nejčastěji filtruje v lymfatických uzlinách, slezině a také v lymfoidních akumulacích jater, střev a dalších orgánů, kde přichází do kontaktu s imunitními obrannými faktory.

Reakce těchto faktorů nastává téměř okamžitě. Nejprve vstupují do hry faktory vrozené imunity, protože tento systém nevyžaduje dlouhou dobu k aktivaci. Pokud antigen nebyl inaktivován nebo eliminován do 4 hodin, aktivuje se získaný imunitní systém: je zajištěno specifické rozpoznání "přítel nebo nepřítel" vznikají regulační faktory (cytokiny) a imunitní obrana (specifické protilátky, klony antigen-reaktivních lymfocytů).

Kumulativní účinek všech vazeb a úrovní imunitní obrany makroorganismu, bez ohledu na stupeň jejich zapojení do procesu, je zaměřen na:

Vazba a blokování biologicky aktivních míst molekuly antigenu;

Destrukce nebo odmítnutí antigenu;

Likvidace, izolace (enkapsulace) nebo odstranění zbytků antigenu z makroorganismu.

Výsledkem je obnovení homeostázy a strukturální integrity makroorganismu. Zároveň se tvoří imunitní paměť, tolerance nebo alergie.

10.2. Lidský imunitní systém

Specifickou funkci sledování genetické stálosti vnitřního prostředí těla a zachování jeho biologické a druhové individuality plní imunitní systém.

10.2.1. Strukturní a funkční prvky imunitního systému

Imunitní systém je specializovaná, anatomicky odlišná lymfoidní tkáň. Je distribuován po celém těle ve formě různých lymfoidních útvarů a jednotlivých buněk a tvoří 1-2 % tělesné hmotnosti. Anatomicky se imunitní systém dělí na centrální a periferní orgány, funkčně - na orgány rozmnožování a buněčný výběr (kostní dřeň, brzlík), kontrola vnějšího prostředí nebo exogenní zásah (lymfoidní systémy kůže a sliznic), kontrola genetická stálost vnitřního prostředí (slezina, lymfatické uzliny, játra, krev, lymfa).

Hlavními funkčními buňkami jsou lymfocyty. Jejich počet v těle dosahuje 10 12. Mezi funkční buňky imunitního systému patří také mononukleární a granulární leukocyty, žírné a dendritické buňky. Některé buňky jsou soustředěny v jednotlivých orgánech imunitního systému, jiné se volně pohybují po těle. Schématická struktura imunitního systému je znázorněna na Obr. 10.3.

10.2.1.1. Centrální orgány imunitního systému

Centrální orgány imunitního systému, kostní dřeň a brzlík neboli brzlík, jsou orgány rozmnožování a selekce buněk imunitního systému. Děje se tady lymfopoéza- porod, reprodukce (proliferace) a diferenciace lymfocytů do stadia prekurzorů nebo zralých neimunitních (naivních) buněk a také jejich „výcvik“. U ptáků patří mezi centrální orgány imunitního systému Fabriciova burza. (bursa fabricii), lokalizované v oblasti kloaky.

Kostní dřeň nachází se v houbovité látce kostí (epifýzy tubulárních kostí, hrudní kosti, žeber atd.). Zde jsou pluripotentní kmenové buňky (PPSC), které jsou ro-

Rýže. 10.3. Orgány lidského imunitního systému

prekurzory všech vytvořených prvků krve, včetně imunokompetentních buněk. Ve stromatu kostní dřeně se tvoří prekurzory B- a T-lymfocytů, které následně migrují do B-zón makroorganismu, respektive thymu. V kostní dřeni jsou také produkovány fagocyty a některé dendritické buňky. Lze v něm nalézt i plazmatické buňky – výsledek terminální diferenciace B lymfocytů.

Brzlík, brzlík, nebo brzlík, umístěný v horní části retrosternálního prostoru. Tento orgán se vyznačuje zvláštní morfogenezí. Brzlík se tvoří během nitroděložní vývoj. V době narození dosahuje hmotnost brzlíku 10-15 g, nakonec dozrává ve věku pěti let a maximální velikost dosáhne 10-12 let (hmotnost 30-40 g). Po pubertě začíná involuce orgánu – lymfoidní tkáň je nahrazena tukovou a pojivovou tkání.

Brzlík má laločnatou strukturu. Jeho struktura rozlišuje mezi dřeňovými a kortikálními vrstvami. Ve stromatu kortikální vrstvy se nachází velké množství epiteliálních buněk kůry, nazývaných „buňky sestry“, které svými výběžky tvoří jemnou síťovinu, kde se nacházejí zrající lymfocyty. V hraniční, kortikálně-dřeňové vrstvě jsou umístěny dendritické buňky brzlíku a v dřeni - epiteliální buňky dřeně.

Prekurzory T-lymfocytů přicházejí z kostní dřeně do kůry brzlíku. Zde se pod vlivem thymických faktorů aktivně množí, diferencují (transformují) na zralé T-lymfocyty a „učí“ se rozpoznávat cizí antigenní determinanty.

Proces učení zahrnuje pozitivní A negativní výběr. Kritériem pro „učení“ je kvalita příjmu antigenu T-buňkou (specifičnost a afinita) a životaschopnost buněk.

Pozitivní výběr se vyskytuje v kůře pomocí epiteliálních buněk. Jeho podstatou je podpora klonů T-lymfocytů, jejichž receptory se účinně vážou na molekuly MHC exprimované na epiteliálních buňkách bez ohledu na strukturu vlastních inkorporovaných oligopeptidů. Kortikální epiteliální buňky vylučují růstové faktory thymu, které aktivují proliferaci T-lymfocytů.

Negativní výběr provádějí dendritické buňky v hraniční kortikálně-dřeňové zóně brzlíku. Jeho cílem je vyřadit autoreaktivní klony T-lymfocytů. Buňky, které pozitivně reagují na komplex MHC-autologní peptid, jsou zničeny indukcí apoptózy.

V důsledku selekce více než 99 % T-lymfocytů nevydrží testy a zemře. Pouze necelé 1 % buněk se mění ve zralé formy schopné rozpoznat pouze cizí biopolymery v kombinaci s autologním MHC. Každý den asi 106 zralých „trénovaných“ T-lymfocytů opustí brzlík s průtokem krve a lymfy a migruje do různých orgánů a tkání.

Pro tvorbu imunity je důležité dozrávání a „trénink“ T lymfocytů v brzlíku. Absence nebo nevyvinutí brzlíku u vrozených vývojových vad brzlík- aplazie nebo hypoplazie orgánu, jeho chirurgické odstranění nebo radiační poškození vede k prudkému snížení účinnosti imunitní obrany makroorganismu. Mezitím thymektomie u dospělých prakticky nevede k vážným poruchám imunitního systému.

10.2.1.2. Periferní orgány imunitního systému

Mezi periferní orgány imunitního systému patří slezina, lymfatické uzliny, slepé střevo, játra, mandle hltanového prstence, skupinové lymfatické folikuly, krev, lymfa atd. V těchto orgánech probíhá imunogeneze - rozmnožování a konečné dozrávání prekurzorů imunokompetentních buněk a provádí se imunologický dozor. Z funkčního hlediska lze periferní orgány imunitního systému rozdělit na orgány, které řídí vnitřní prostředí těla (lymfatické uzliny, slezina, buňky migrující tkáně) a jeho kůži a sliznice (slepé střevo, lymfatické folikuly a nahromadění).

Lymfatické uzliny- malé kulaté anatomické útvary ve tvaru fazole, které se nacházejí podél lymfatických cév. Každá část těla má regionální lymfatické uzliny. Celkem se v lidském těle nachází až 1000 lymfatických uzlin. Lymfatické uzliny plní funkci biologického síta – lymfa se přes ně filtruje a antigeny se zadržují a koncentrují. Průměrně lymfatickou uzlinou projde asi 10 9 lymfocytů za hodinu.

Ve struktuře lymfatické uzliny se rozlišuje kůra a dřeň. Kortikální stroma je rozděleno do sektorů trabekulami pojivové tkáně. Dělí se na povrchovou korovou vrstvu a parakortikální zónu. V sektorech povrchové kortikální vrstvy jsou lymfatické folikuly s centry pro reprodukci B-lymfocytů (germinální centra). Nacházejí se zde také folikulární dendritické buňky, které podporují zrání B lymfocytů. Parakortikální vrstva je zónou T lymfocytů a interdigitálních dendritických buněk, potomků dermálních Langerhansových buněk. Dřeň je tvořena prameny pojivové tkáně, mezi nimiž jsou umístěny makrofágy a plazmatické buňky.

Uvnitř lymfatické uzliny dochází k antigenní stimulaci imunokompetentních buněk a je aktivován specifický systém imunitní odpovědi, zaměřený na neutralizaci antigenu.

Slezina- Toto je orgán, přes který se filtruje veškerá krev. Nachází se v levé ilické oblasti a má lobulární strukturu. Lymfoidní tkáň tvoří bílou dřeň. Ve struktuře jsou primární, periarteriální lymfoidní folikuly (obklopující tepny podél jejich průběhu) a sekundární, umístěné na hranicích primárních folikulů. Primární lymfoidní akumulace jsou osídleny převážně T-lymfocyty a sekundární - B-lymfocyty a plazmatickými buňkami. Kromě toho se ve stromatu sleziny nacházejí fagocyty a retikulární dendritické buňky.

Slezina jako síto zadržuje antigeny, které jsou v krevním řečišti, a staré červené krvinky. Tento orgán se nazývá hřbitov červených krvinek. Zde dochází k antigenní stimulaci imunokompetentních buněk, rozvoji specifické imunitní odpovědi na antigen a jeho neutralizaci.

Játra hraje zvláštní roli v imunitním systému. Obsahuje více než polovinu všech tkáňových makrofágů a většinu přirozených zabíječů. Lymfoidní populace jater poskytují toleranci k potravinovým antigenům a makrofágy využívají imunitní komplexy, včetně těch, které jsou sorbovány na stárnoucích erytrocytech.

Skupinové lymfatické folikuly(Peyerovy pláty) jsou nahromadění lymfoidní tkáně ve sliznici tenkého střeva. Takové útvary se nacházejí i v červovitém dodatku slepého střeva – slepém střevě. Navíc v celém

Podél gastrointestinálního traktu, od jícnu po řitní otvor, jsou jednotlivé lymfatické folikuly. Poskytují lokální imunitu střevní sliznici a jejímu lumen a regulují druhové a kvantitativní složení její normální mikroflóry.

Akumulace lymfoidních elementů ve formě faryngální prstencové mandle zajišťuje lokální imunitu v nosohltanu, dutině ústní a horních cestách dýchacích, chrání jejich sliznice před zavlečením mikrobů a jiných geneticky cizích agens přenášených vzdušnými kapénkami nebo prachem a reguluje místní normální flóru.

Lymfa- tekutá tkáň těla, která je obsažena v lymfatických cévách a uzlinách. Zahrnuje všechny sloučeniny pocházející z intersticiální tekutiny. Hlavní a prakticky jediné buňky lymfy jsou lymfocyty. Ve svém složení tyto buňky provádějí cirkulaci v těle.

V krev cirkulují prekurzory a zralé T- a B-lymfocyty, polymorfonukleární leukocyty a monocyty. Lymfocyty tvoří 30 % z celkového počtu leukocytů. Najednou je v krvi přítomno méně než 2 % z celkového počtu lymfocytů.

10.2.1.3. Buňky imunitního systému

Specifickou funkci imunitní obrany přímo vykonává velká skupina buněk myeloidních a lymfoidních krevních linií: lymfocyty, fagocyty a dendritické buňky. To jsou hlavní buňky imunitního systému. Kromě nich se do imunitní odpovědi může zapojit mnoho dalších buněčných populací (epitel, endotel, fibroblasty atd.). Uvedené buňky se liší morfologicky, funkční aktivitou, markery (specifické molekulární značky), receptorovým aparátem a produkty biosyntézy. Většina buněk imunitního systému je však geneticky blízce příbuzná: mají společného prekurzora, pluripotentní kmenovou buňku kostní dřeně (obr. 10.4).

Na povrchu cytoplazmatické membrány buněk imunitního systému jsou speciální molekuly, které slouží jako jejich markery. V 80. letech minulého století byla přijata mezinárodní nomenklatura membránových markerů lidských leukocytů, tzv. "CD antigeny"(Tabulka 10.2)

Rýže. 10.4. Schéma imunogeneze (vysvětlení v textu)

Tabulka 10.2. Hlavní CD markery buněk zapojených do imunitní odpovědi

Pokračování tabulky. 10.2

Konec stolu. 10.2

Poznámka. ADCT - buňkami zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách; APC jsou buňky prezentující antigen.

Na základě své funkční aktivity se buňky účastnící se imunitní odpovědi dělí na regulační (induktorové), efektorové a antigen prezentující. Regulační buňky řídí fungování složek imunitního systému produkcí mediátorů – imunocytokinů a ligandů. Tyto buňky určují směr vývoje imunitní odpovědi, její intenzitu a trvání. Efektory jsou přímými vykonavateli imunitní obrany prostřednictvím přímého působení na objekt nebo prostřednictvím biosyntézy biologicky aktivních látek se specifickým účinkem (protilátky, toxické látky, mediátory atd.).

Antigen prezentující buňky plní odpovědný úkol: zachycují, zpracovávají (zpracovávají omezenou proteolýzou) a prezentují antigen imunokompetentním T buňkám jako součást komplexu s MHC třídy II. APC postrádají specificitu pro samotný antigen. Molekula MHC II. třídy může zahrnovat jakékoli oligopeptidy endocytované z mezibuněčného prostředí, a to jak vlastní, tak cizí. Bylo zjištěno, že většina komplexů MHC třídy II obsahuje autogenní molekuly a pouze malá část obsahuje cizí materiál.

Kromě MHC třídy II exprimují APC kostimulační faktory (CD40, 80, 86) a mnoho adhezivních molekul. Ty poskytují těsný, prostorově stabilní a dlouhotrvající kontakt APC s T-pomocníkem. Navíc APC exprimují molekuly CD1, které mohou být použity k prezentaci lipidových nebo polysacharidových antigenů.

Hlavními profesionálními APC jsou dendritické buňky původu z kostní dřeně, B lymfocyty a makro-

fágy. Dendritické buňky jsou téměř 100krát účinnější než makrofágy. Funkci neprofesionálních APC mohou plnit i některé další buňky ve stavu aktivace – epiteliální buňky a endoteliální buňky.

Realizace cílené imunitní ochrany makroorganismu je možná díky přítomnosti specifických antigenních receptorů (imunoreceptorů) na buňkách imunitního systému. Podle mechanismu fungování se dělí na přímé a nepřímé. Přímé imunoreceptory se přímo vážou na molekulu antigenu. Nepřímé imunoreceptory interagují s molekulou antigenu nepřímo - prostřednictvím Fc fragmentu molekuly imunoglobulinu (viz část 11.1.2). Jedná se o tzv Fc receptor (FcR).

Fc receptory se liší v afinitě. Receptor s vysokou afinitou se může vázat na intaktní molekuly IgE nebo IgG4 a tvořit receptorový komplex, ve kterém je funkce koreceptoru specifického pro antigen vykonávána molekulou imunoglobulinu. Basofily a žírné buňky mají takový receptor. Nízká afinita FcR rozpoznává molekuly imunoglobulinů, které již vytvořily imunitní komplexy. Nachází se na makrofázích, přirozených zabíječských buňkách, epiteliálních buňkách, dendritických buňkách a řadě dalších buněk.

Imunitní odpověď je založena na úzké interakci různých buněčných populací. Toho je dosaženo prostřednictvím biosyntézy buněk imunitního systému širokého spektra imunocytokinů. Naprostá většina buněk imunitního systému se neustále pohybuje ve vnitřních prostředích těla s průtokem krve a lymfy a díky améboidní pohyblivosti.

Buněčné elementární složení imunitního systému se neustále obnovuje díky dělení kmenových buněk. Stárnoucí, vyčerpané biologické zdroje, falešně aktivované, infikované a geneticky transformované buňky jsou zničeny.

10.2.1.3.1. Lymfocyty

Lymfocyty jsou pohyblivé mononukleární buňky. V závislosti na místě zrání se tyto buňky dělí na dvě populace: T- (brzlík) a B- (Fabriciova burza, kostní dřeň) lymfocyty. Lymfocyty hrají klíčovou roli při zajišťování získané (adaptivní) imunity. Provádějí

specifické rozpoznávání antigenu, indukce buněčných a humorálních imunitních odpovědí, různé formy imunitní odpovědi.

Populace lymfocytů se v těle neustále obnovují, buňky aktivně migrují mezi různými orgány a tkáněmi. Migrace a usazování lymfocytů ve tkáních však není chaotický proces. Má směrovou povahu a je přísně regulován expresí speciálních adhezních molekul (integriny, selektiny atd.) na membráně lymfocytů, vaskulárního endotelu a buněčných elementech stromatu. Nezralé T lymfocyty tedy aktivně migrují do brzlíku. Zralé neimunní („naivní“) lymfocyty jsou vůči periferním lymfoidním orgánům a tkáním tropické. V tomto případě T- a B-lymfocyty osídlují pouze „své“ oblasti – jedná se o tzv. naváděcí efekt příjmu (z angl. Domov- Dům). Zralé imunitní (aktivované) lymfocyty rozpoznávají epitel v místě zánětu. Imunologické paměťové buňky se vždy vracejí na svá místa původu.

Životnost neimunitních lymfocytů je poměrně dlouhá. U T-lymfocytů dosahuje několika měsíců až let au B-buněk týdny až měsíce. Nejdéle žijí imunologické paměťové buňky (viz bod 11.5) – až 10 let nebo více. Aktivované nebo terminálně diferencované lymfocyty však mají krátkou životnost (několik dní). Zestárlé, falešně aktivované a autoreaktivní (reagující na autoantigeny) lymfocyty jsou zničeny indukcí apoptózy. Mrtvé lymfocyty jsou neustále nahrazovány novými v důsledku jejich přemnožení v centrálních a periferních orgánech imunitního systému. Počet lymfoidních populací je pod přísnou kontrolou buněk samotného imunitního systému.

Aby lymfocyty vykonávaly specifickou funkci, nesou na svém povrchu přímé antigenní receptory a jsou imunokompetentními buňkami. Imunoreceptor B lymfocytu a speciálního γδT lymfocytu rozpoznávají nativní epitop, tzn. přímo rozlišuje cizorodé látky. Imunoreceptor tradičního T-lymfocytu je v MHC zaměřen na oligopeptidy, tzn. rozpozná změněné „vlastní“.

Antigenově specifické receptory lymfocytů mají složitou molekulární strukturu, jedinečnou pro každou buňku. Například

Míry, v T lymfocytech se skládají z několika polypeptidových podjednotek, které mají polygenní kódování. Počet genů, které určují strukturu V-oblasti tohoto receptoru (variabilní oblast zodpovědná za specifické rozpoznávání) v nezralé buňce dosahuje 100. Když lymfocyt dozraje, v důsledku rekombinačních přestaveb ve V-genech se jednotlivé pro každou buňku se tvoří nekonečně velké množství variant antigenní specificity receptoru, dosahující 10 12, což je srovnatelné s celkovou populací T-lymfocytů. Tvorba B-buněčného receptoru probíhá podle stejných vzorců. Biologický význam jevu je nesmírně důležitý: tělo neustále udržuje široký repertoár specifických lymfoidních receptorů a buňky jsou připraveny kdykoli reagovat ochrannou reakcí na jakýkoli možný antigen.

V takové situaci je přirozený výskyt T-lymfocytů specifických pro antigeny vlastního těla. Musí však být eliminovány v brzlíku v raných fázích jejich vývoje. Proto rozlišují hlavní A sekundární repertoár rozpoznávání antigenů lymfoidní populace. Primární je charakterizována sadou receptorových specificit, které se tvoří při tvorbě lymfocytů v kostní dřeni jedince. Sekundární neboli klonální repertoár je sbírka receptorových variant po selekci autoreaktivních buněčných klonů.

Antigen-specifická recepce v lymfocytech má standardní mechanismy realizace. Signál z dráždidla (antigenu) přijatý extracelulární částí receptoru je přenášen přes transmembránovou oblast do jeho intracelulární části, která již aktivuje intracelulární enzymy (tyrozinkinázu, fosforylázu atd.).

Ke spuštění produktivní reakce lymfocytu je nutná agregace jeho receptorů. Kromě toho jsou potřebné pomocné molekuly pro stabilizaci interakce receptor-ligand a vnímání kostimulačního signálu.

Mezi lymfocyty jsou buňky bez charakteristické rysy T- a B-lymfocyty. Dostali jméno nula buněk. V kostní dřeni tvoří asi 50 % všech lymfocytů a v krvi asi 5 %. Funkční činnost zůstává nejasná.

B lymfocyty. B lymfocyty jsou převážně efektorové imunokompetentní buňky, které tvoří asi 15 % z celkového počtu lymfocytů. Existují dvě subpopulace B lymfocytů: tradiční B lymfocyty, které nemají CD5 - marker, a CD5 + B1 lymfocyty.

Při elektronové mikroskopii mají CD5 - B lymfocyty drsný povrch, jsou na něm detekovány CD19-22 a některé další. Funkce antigen-specifického receptoru (BCR) provádět speciální membránové formy imunoglobulinů. Buňky exprimují MHC třídy II, kostimulační molekuly CD40, 80, 86, FcR na imunitní komplexy a nativní molekuly imunoglobulinu třídy G, receptor pro myší erytrocyty, imunocytokiny atd.

Rýže. 10.5. Schéma diferenciace B-lymfocytů: P - plazmatická buňka; MB - B-lymfocyt imunologické paměti; Bαα - syntetizuje polymerní imunoglobulin A ve sliznicích

Funkcí zralých CD5 - B lymfocytů a jejich potomků (plazmocytů) je produkce imunoglobulinů. Kromě toho jsou B lymfocyty profesionálními APC. Podílejí se na tvorbě humorální imunity, B-buněčné imunologické paměti a okamžité přecitlivělosti.

K diferenciaci a zrání B lymfocytů (obr. 10.5) dochází nejprve v kostní dřeni a poté v periferních orgánech imunitního systému, kde dochází k jejich přesídlení do stadia prekurzoru. Potomci B lymfocytů jsou imunologické paměťové buňky a plazmatické buňky. Hlavními morfologickými znaky posledně jmenovaného jsou vyvinuté endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát s velkým počtem ribo-

sumec Plazmocyty mají krátkou životnost - ne více než 2-3 dny.

B1 lymfocyty jsou fylogeneticky považovány za nejstarší větev buněk produkujících protilátky. Prekurzory těchto buněk brzy migrují do tkání sliznic, kde si udržují svou populaci nezávisle na centrálních orgánech imunitního systému. Buňky exprimují CD5, syntetizují IgA a IgM s nízkou afinitou k polysacharidovým a lipidovým antigenům mikrobů a poskytují imunitní ochranu sliznic před oportunními bakteriemi.

Funkční aktivita B lymfocytů je řízena molekulárními antigeny a imunocytokiny pomocných T buněk, makrofágů a dalších buněk.

T lymfocyty.T lymfocyty je komplexní skupina buněk, která pochází z pluripotentní kmenové buňky kostní dřeně a dozrává a diferencuje se z prekurzorů v brzlíku. Tyto buňky tvoří asi 75 % celé lymfoidní populace. Na elektronovém difrakčním obrazci mají všechny T-lymfocyty hladký povrch, jejich společným markerem je CD3, stejně jako receptor pro ovčí erytrocyty. V závislosti na struktuře antigenního receptoru (TCR) a funkční orientaci lze komunitu T-lymfocytů rozdělit do skupin.

Existují dva typy TCR: αβ a γδ. Prvním typem je heterodimer, který se skládá ze dvou polypeptidových řetězců – α a β. Je charakteristický pro tradiční T-lymfocyty, známé jako T-helper a T-killer buňky. Druhý se nachází na povrchu speciální populace γδT lymfocytů.

T lymfocyty jsou také funkčně rozděleny do dvou subpopulací: imunoregulátory a efektory. Úkol regulace imunitní odpovědi plní pomocné T buňky. Dříve se předpokládalo, že existují T-supresory, které mohou inhibovat rozvoj imunitní odpovědi (suprese). Buňka však dosud nebyla morfologicky identifikována, ačkoli samotný supresorový efekt existuje. Efektorová funkce je prováděna cytotoxickými lymfocyty T-killery.

T-lymfocyty zajišťují v organismu buněčné formy imunitní reakce (přecitlivělost opožděného typu, transplantační imunita atd.), určují sílu a délku trvání imunitní reakce. Jejich zrání, diferenciace a aktivita jsou řízeny cytokiny a makrofágy.

T-pomocníci. T-pomocníci neboli T-pomocníci jsou subpopulací T-lymfocytů, které plní regulační funkci. Tvoří asi 75 % celé populace T-lymfocytů. Nesou marker CD4 a také αβ TCR, s jehož pomocí se analyzuje povaha antigenu, který mu APC předkládá.

Příjem antigenu T-pomocníkem, tzn. analýza jeho cizosti je velmi složitý proces, který vyžaduje vysokou přesnost. Je podporován (obr. 10.6) molekulou CD3 (v komplexu s TCR), CD4 koreceptorové molekuly (mají afinitu k molekulárnímu komplexu MHC II. třídy), adhezní molekuly (stabilizují mezibuněčný kontakt), receptory (interagují s kostimulačními faktory APC - CD28, 40L).

Rýže. 10.6. Schéma aktivace T-helper (vysvětlení v textu)

Aktivované pomocné T buňky produkují širokou škálu imunocytů, pomocí kterých řídí biologickou aktivitu mnoha buněk zapojených do imunitní odpovědi.

Populace T pomocných buněk je heterogenní. Aktivovaný CD4 + T lymfocyt (pomocník T Ω) se diferencuje na jednoho ze svých potomků: pomocníka T 1 nebo T 2 (obr. 10.7). Tato diferenciace je alternativní a řízená cytokiny. Pomocníci T 1 - nebo T 2 - se liší pouze funkčně ve spektru produkovaných cytokinů.

Pomocník Ti produkuje IL-2, 3, γ-IFN, TNF atd., nezbytné pro rozvoj buněčné imunitní odpovědi, hypersenzitivity opožděného typu a imunitního zánětu. Tvorba této buňky je určena aktivovanými makrofágy, přirozenými a T-killer buňkami, které syntetizují IL-12 a y-IFN.

T 2 helper produkuje IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 atd., které podporují humorální imunitní odpověď, stejně jako hypersenzitivitu

Rýže. 10.7. Schéma diferenciace T-helper: T-x - T-helper; aM - aktivovaný makrofág; T-k - T-killer; aEK - aktivovaný přirozený zabiják; E - eosinofil; B - bazofil; T - žírná buňka; γδT - γδT lymfocyt

realita bezprostředního typu. Diferenciace směrem k T2 helperu je potencována γδT buňkami, bazofily, mastocyty a eozinofily, které syntetizují IL-4 a 13.

Tělo udržuje rovnováhu pomocných buněk T 1 -/T 2, která je nezbytná pro rozvoj adekvátní imunitní odpovědi. Pomocníci T 1 a T 2 jsou antagonisté a vzájemně inhibují vývoj. Bylo zjištěno, že v těle novorozenců převažují T2 pomocné buňky. Narušení kolonizace trávicího traktu normální mikroflórou inhibuje rozvoj subpopulace T 1 pomocníka a vede k alergizaci těla.

Killer T lymfocyty (cytotoxické T lymfocyty). Killer T je subpopulace efektorových T lymfocytů, které tvoří přibližně 25 % všech T lymfocytů. Molekuly CD8, stejně jako αβ, jsou detekovány na povrchu zabíječské T buňky TCR na antigen v kombinaci s MHC I. třídy, který odlišuje „vlastní“ buňky od „cizích“ buněk. Molekula CD3, která tvoří komplexy s TCR a molekuly MHC I-tropního CD8 koreceptoru třídy I (obr. 10.8).

Zabijácká T buňka analyzuje buňky svého vlastního těla při hledání cizího MHC třídy I. Mutantní buňky infikované virem nebo alogenní transplantát nesou na svém povrchu takové známky genetické cizosti, a proto jsou cílem T-zabijáka.

Rýže. 10.8. Schéma aktivace T-killer (vysvětlení v textu)

Killer T eliminuje cílové buňky cytotoxicitou zprostředkovanou buňkami nezávislou na protilátkách (ANCCT) (viz bod 11.3.2), pro kterou syntetizuje řadu toxických látek: perforin, granzymy a granulysin. Perforin- toxický protein, který je syntetizován cytotoxickými lymfocyty-T zabijáky a přirozenými zabíječi. Má nespecifickou vlastnost. Produkovány pouze zralými aktivovanými buňkami. Perforin se tvoří jako rozpustný prekurzorový protein a hromadí se v cytoplazmě v granulích, které jsou koncentrovány kolem TCR kontaktování cílové buňky pro zajištění lokálního, cíleného poškození cílové buňky. Obsah granulí se uvolňuje do úzké synaptické štěrbiny vzniklé úzkým kontaktem mezi cytotoxickým lymfocytem a cílovou buňkou. Díky hydrofobním oblastem je perforin integrován do cytoplazmatické membrány cílové buňky, kde za přítomnosti Ca 2+ iontů polymerizuje do transmembránového póru o průměru 16 nm. Výsledný kanál může způsobit osmotickou lýzu cílové buňky (nekrózu) a/nebo umožnit granzymům a granulysinu proniknout do ní.

Granzymy je obecný název pro serinové proteázy syntetizované zralými aktivovanými cytotoxickými lymfocyty. Existují tři typy granzymů: A, B a C. Po syntéze se granzymy hromadí v granulích jako perforin a společně

Granulisin- efektorová molekula s enzymatickou aktivitou, syntetizovaná cytotoxickými lymfocyty. Je schopen spustit apoptózu v cílových buňkách a poškodit membránu jejich mitochondrií.

Zabijácká T buňka má obrovský biologický potenciál – říká se jí sériový vrah. Během krátké doby dokáže zničit několik cílových buněk, přičemž na každou stráví asi 5 minut. Efektorová funkce zabijáckého T lymfocytu je stimulována pomocníkem T 1, i když v některých případech není jeho pomoc vyžadována. Kromě své efektorové funkce aktivované zabíječské T buňky syntetizují γ-IFN a TNF, které stimulují makrofágy a potencují imunitní zánět.

γδ T lymfocyty. Mezi T-lymfocyty je malá populace buněk s fenotypem CD4 - CD8 -, které nesou na svém povrchu speciální TCRγδ-typ - γδT-lymfocyty. Lokalizováno v epidermis a sliznici gastrointestinálního traktu. Jejich celkový počet nepřesahuje 1 % z celkového množství T-lymfocytů, ale v kožních tkáních může dosáhnout 10 %.

Lymfocyty γδT pocházejí z autonomní linie kmenových buněk, které migrovaly do kožní tkáně v raných fázích embryogeneze. Když jsou zralé, obcházejí brzlík. Aktivován buňkami poškozeného epitelu gastrointestinálního traktu a epidermis, reprodukce je podporována IL-7.

Antigenní receptor γδT lymfocytu je podobný BCR, jeho aktivní centrum se přímo váže na epitop antigenu bez jeho předběžného zpracování a účasti MHC. Antigenní determinanty mohou být reprezentovány například molekulami CD1. γδTCR jsou zaměřeny na rozpoznání některých rozšířených mikrobiálních antigenů (lipoproteiny, proteiny tepelného šoku, bakteriální superantigeny atd.).

Lymfocyty γδT mohou být jak efektorovými, cytotoxickými buňkami (podílejí se na odstraňování patogenů v raných fázích protiinfekční obrany), tak regulátory imunoreaktivity. Syntetizují cytokiny, které aktivují lokální imunitu a lokální zánětlivou odpověď, včetně posílení tvorby T2 pomocných buněk. Kromě toho yδ buňky produkují IL-7 a kontrolují svou vlastní populaci.

Receptor MHC I. třídy analyzuje hustotu své exprese na buněčné membráně. Nedostatek těchto molekul, pozorovaný během transformace rakovinných buněk, také potencuje cytotoxicitu NK.

Tkanina EC vedou sedavější způsob života a nacházejí se ve velkém množství v játrech a deciduální membráně těhotné dělohy. Hodně a hodně nosí marker CD16 - CD56 Fas-ligand. Implementujte ANCCT (viz část 11.3.2). Cílové buňky jsou lymfocyty, které jsou aktivovány například potravinovými antigeny nebo fetálními alloantigeny a exprimují Fas.

Kromě cytotoxických funkcí produkují EC cytokiny (IL-5, 8, γ-IFN, TNF, faktor stimulující kolonie granulocytů-monocytů-GM-CSF aj.), aktivuje vazbu makrofág-fagocyt, rozvoj tzv. imunitní odpověď a imunitní zánět. Efektorovou funkci NK posilují cytokiny (IL-2, 4, 10, 12, γ-IFN atd.).

Fagocyty(viz část 9.2.3.1) - nejpočetnější morfologicky heterogenní frakce imunokompetentních buněk. Provádět regulační a efektorové funkce. Produkují imunocytokiny, enzymy, radikálové ionty a další biologicky aktivní látky, provádějí extra- a intracelulární zabíjení a fagocytózu. Makrofágy jsou navíc APC – zajišťují zpracování a prezentaci antigenu pomocným T buňkám.

Eosinofily- granulární krevní leukocyty. Uvolněné pojivové tkáně obsažené v krvi se hromadí ve velkém množství v oblastech lokálního zánětu způsobeného helminty a poskytují ADCT.

Eozinofily také syntetizují cytokiny (IL-3, 5, 8, GM-CSF atd.), které stimulují buněčný imunitní systém a tvorbu pomocných T2 buněk, a lipidové mediátory (leukotrieny, faktor aktivující destičky atd.), které spouštějí zánětlivou reakci v oblasti.zavedení helmintu.

Žírné buňky- nemigrující morfologické prvky neznámého původu, umístěné přisedlé podél bariérových tkání (lamina propria sliznic, v podkožním pojivu) a ve pojivové tkáni cév. Na základě souboru syntetizovaných a lokalizovaných biologicky aktivních sloučenin se rozlišují dva typy žírných buněk - buňky sliznice A pojivové tkáně.

bazofily- granulocyty odvozené z kmenových buněk kostní dřeně a související s eozinofily. Jejich diferenciace je alternativně určena cytokiny. Neustále migrují krevním řečištěm, jsou přitahovány do místa zánětu anafylotoxiny (C3a, C4a a C5a) a jsou zde zadržovány pomocí odpovídajících naváděcích receptorů.

Basofil a žírné buňky syntetizují podobný soubor biologicky aktivních látek. Produkují, hromadící se v granulích, vazoaktivní aminy (histamin u lidí a serotonin u hlodavců), sulfatované glykosaminoglykany (chondroitin sulfát, heparin), enzymy (serinové proteázy atd.) a také cytokin α-TNF. Leukotrieny (C4, D4, E4), prostaglandiny se uvolňují přímo do mezibuněčného prostoru (PGD2, PGE2), cytokiny (IL-3, 4, 5, 13 a GM-CSF) a faktor aktivující destičky.

Na povrchu mají bazofily a žírné buňky vysokou afinitu FcR na IgE a G4. Vytvořený receptorový komplex specificky interaguje s epitopem antigenu/alergenu. Vyjadřují se také FcR na IgG jako součást imunitního komplexu. Bazofil a žírná buňka jsou aktivovány alergeny, anafylotoxiny, mediátory aktivovaných neutrofilů, norepinefrinem a inhibovány imunitními komplexy.

Vazbou alergenu na receptorový komplex dochází k degranulaci bazofilu a žírné buňky – salvě biologicky aktivních sloučenin obsažených v granulích do mezibuněčného prostoru, které způsobují rozvoj okamžité přecitlivělosti (alergická reakce I. typu).

Bazofil a žírná buňka řídí diferenciaci pomocných T buněk směrem k subpopulaci T2 a zesilují eozinofilogenezi.

Dendritické buňky- procesní buňky původu z kostní dřeně. Lokalizováno v lymfatických orgánech a bariérových tkáních. Na svém povrchu exprimují MHC třídy II a kostimulační faktory (CD40, 80, 86). Schopný absorbovat

ušetří endocytózou, zpracují (zpracují) a předloží (předloží) antigen pomocným T buňkám v kombinaci s MHC II. třídy. Je to nejaktivnější zemědělský sektor. Z dendritických buněk jsou dobře známy Langerhansovy buňky (v epidermis), interdigitální buňky (v lymfatických uzlinách) a dendritické buňky brzlíku.

10.2.2. Organizace fungování imunitního systému

Imunitní systém má složitou organizaci – na provádění specifické funkce se podílí mnoho různých buněčných populací a rozpustných imunitních faktorů. Buňky neustále cirkulují v těle, umírají v procesu životně důležité činnosti a rozmnožují se.

V závislosti na konkrétní potřebě může být aktivována nebo potlačena (potlačena) specifická funkce imunitního systému. Jakákoli odpověď imunitního systému se však provádí pouze za neustálé interakce téměř všech typů jeho buněk, tzn. v podmínkách mezibuněčné spolupráce. Dráždivý (aktivační signál) je antigen. Ve vývoji jakékoli imunitní reakce lze vysledovat kaskádu postupně se měnících fází.

10.2.2.1. Interakce mezi buňkami imunitního systému

Nezbytnou podmínkou pro fungování imunitního systému je úzká mezibuněčná spolupráce, jehož základem je interakce receptor-ligand. Ke vzájemné komunikaci buňky využívají různé vzdálené rozpustné faktory a přímý kontakt.

Syntéza solubilních faktorů je jednou z univerzálních metod vzájemné komutace buněk. Patří mezi ně cytokiny, kterých je v současnosti známo více než 25. Představují heterogenní rodinu biologicky aktivních molekul, které se liší strukturou a funkcí a mají řadu společných vlastností:

Cytokiny se zpravidla neukládají v buňce, ale jsou syntetizovány po vhodném stimulu;

Pro vnímání cytokinového signálu buňka exprimuje odpovídající receptor, který může interagovat s několika různými cytokiny;

Cytokiny jsou syntetizovány buňkami různých linií, úrovní a směrů diferenciace;

Subpopulace buněk imunitního systému se liší rozsahem syntetizovaných cytokinů a jejich receptorů;

Cytokiny mají všestrannost, mnohonásobné účinky a synergismus;

Cytokiny mohou ovlivnit jak blízkou buňku (parakrinní regulace), tak i samotného producenta (autokrinní regulace);

Regulace cytokinů je kaskádové povahy: aktivace buňky jedním cytokinem způsobí syntézu jiného;

Naprostá většina z nich jsou mediátory na krátkou vzdálenost - jejich účinky se projevují v místě výroby. Systémově přitom může působit řada prozánětlivých cytokinů (IL-1, 6, α-TNF aj.).

Cytokiny se liší svou hlavní funkční orientací:

Mediátory preimunitního zánětu (IL-1, 6,12, a-TNF);

Mediátory imunitního zánětu (IL-5, 9, 10, γ-IFN

Stimulátory proliferace a diferenciace lymfocytů (IL-2, 4, 13, transformující růstový faktor - β-TGF

Buněčné růstové faktory nebo faktory stimulující kolonie

(IL-3, 7, GM-CSF, atd.);

Chemokiny nebo buněčné chemoatraktanty (IL-8 atd.). stručný popis některé cytokiny jsou uvedeny v

Přímá mezibuněčná interakce je založena na příjmu struktur exprimovaných na membráně protivníkovy buňky. To vyžaduje dostatečně dlouhý a stabilní buněčný kontakt. Tento způsob přepínání využívají T-helpers a T-killers při analýze cizosti prezentovaných struktur. Mechanismus účinku kostimulačních faktorů (páry CD40-CD40-ligand, CD28-CD80, 86) vyžaduje také přímý kontakt.

10.2.2.2. Aktivace imunitního systému

Aktivace imunitního systému implikuje vývoj produktivní imunitní odpovědi v reakci na antigenní podráždění

Tabulka 10.3. Charakteristika hlavních cytokinů

Pokračování tabulky. 10.3

Pokračování tabulky. 10.3

Konec stolu. 10.3

Poznámka. MIF - migrační inhibiční faktor.

a výskyt produktů destrukce tkání makroorganismu. Jedná se o složitý vícestupňový proces, který vyžaduje dlouhou dobu na jeho navození – cca 4 dny. Kritická událost je neschopnost eliminovat antigen vrozenými imunitními faktory během stanovené doby.

Spouštěcím mechanismem adaptivní imunity je rozpoznání „přítele nebo nepřítele“, které provádějí T-lymfocyty pomocí svých přímých imunoreceptorů - TCR. Pokud je zjištěna cizorodost bioorganické molekuly, aktivuje se druhý stupeň odpovědi - je zahájena intenzivní replikace klonu vysoce antigenně specifických lymfocytárních efektorů schopných přerušit antigenní zásah. Tento jev se nazývá "klonová expanze" Paralelně, ale o něco později než proliferace, je stimulována diferenciace imunitních lymfocytů a z ní tvorba imunologických paměťových buněk zaručujících přežití v budoucnu.

Produktivní aktivace imunitního systému je tedy spojena s proliferací a diferenciací antigen-reaktivních klonů imunokompetentních buněk. Antigen v tomto procesu hraje roli induktoru a klonálního selekčního faktoru. Mechanismy hlavních fází aktivace imunitního systému jsou diskutovány níže.

Aktivace T-helper. Proces (viz obr. 10.6) se provádí za přímé účasti APC (dendritických buněk, B lymfocytů a makrofágů). Po endocytóze a zpracování antigenu v intracelulárních vezikulách APC integruje výsledný oligopeptid do molekuly MHC třídy II a zobrazí výsledný komplex na vnější membráně. Na povrchu APC jsou exprimovány i kostimulační faktory - molekuly CD40, 80, 86, jejichž silnými induktory jsou produkty destrukce kožních tkání ve stadiu preimunitního zánětu.

T-helper se pomocí adhezních molekul pevně spojí s povrchem APC. Imunoreceptor T-helper spolu s molekulou CD3 s podporou molekuly koreceptoru CD4 interaguje s komplexem antigen-MHC třídy II a analyzuje cizorodost jeho struktury. Produktivita příjmu závisí na kostimulačních účincích v párech CD28-CD80/86 a CD40-ligand-CD40.

Pokud je komplex antigen-MHC II. třídy rozpoznán jako cizí (přesněji „nevlastní“), aktivuje se T-helper. Je výrazný

vytváří receptor pro IL-2 a začíná syntetizovat IL-2 a další cytokiny. Výsledkem aktivace T-helpera je jeho rozmnožení a diferenciace na jednoho z jeho potomků - T 1 - nebo T 2 - pomocníka (viz obr. 10.2). Jakákoli změna podmínek příjmu zastaví aktivaci T-pomocníka a může v něm vyvolat apoptózu.

Aktivace B-lymfocytů. K aktivaci B lymfocytu (obr. 10.9) je nutná sumace tří po sobě jdoucích signálů. První signál je výsledkem interakce molekuly antigenu se specifickou BCR, druhý je interleukinový stimul aktivovaných pomocných T buněk a třetí je výsledkem interakce kostimulačních molekul CD40 s ligandem CD40.

Aktivace iniciuje proliferaci a diferenciaci antigenně specifického B lymfocytu (viz obr. 10.2). V důsledku toho se v zárodečných centrech lymfoidních folikulů objeví klon producentů specifických protilátek. Diferenciace umožňuje přepnout biosyntézu imunoglobulinů z tříd M a D na ekonomičtější: G, A nebo E (zřídka), zvýšit afinitu syntetizovaných protilátek a vytvořit imunologické paměťové B buňky nebo plazmatické buňky.

Aktivace B-lymfocytů je velmi delikátní proces. Absence alespoň jednoho ze stimulů (narušená mezibuněčná spolupráce, nespecificita receptoru B-lymfocytů nebo eliminace antigenu) blokuje rozvoj protilátkové imunitní odpovědi.

Aktivace zabijáckých T-buněk. Pro vykonávání dozorčí funkce se T-killer dostává do těsného a trvalého kontaktu s potenciálem

Rýže. 10.9. Schéma aktivace B-lymfocytů (vysvětlivky v textu)

cílové buňky pomocí adhezních molekul (viz obr. 10.8). Pak zabijácký imunoreceptor T buněk (αβ TCR) spolu s molekulou CD3, s podporou koreceptorové molekuly CD8, interaguje s antigenním komplexem MHC I. třídy a analyzuje jeho strukturu. Detekce odchylek ve prospěch alogenicity aktivuje zabijácké T-buňky k expresi receptoru pro IL-2 a syntéze IL-2 a uvolnění efektorových molekul (perforin, granzymy, granulysin) z cytoplazmatických granul do synaptické štěrbiny mezibuněčného kontaktu.

Pro adekvátní rozvoj buněčné formy imunitní odpovědi jsou zapotřebí aktivační podněty od pomocníka T 1. Zabijácké T buňky mohou fungovat autonomně, nezávisle iniciovat a udržovat tvorbu klonů díky autokrinní stimulaci IL-2. Tato vlastnost je však realizována jen zřídka.

10.2.2.3. Potlačení imunitní odpovědi

Suprese nebo suprese imunitní odpovědi je fyziologická reakce těla, která normálně dokončuje imunitní odpověď a je zaměřena na inhibici expanze antigenně specifických klonů lymfocytů. Na rozdíl od imunologické tolerance podléhá již zahájená imunitní odpověď supresi. Existují tři mechanismy imunosuprese: destrukce klonů imunokompetentních buněk, inhibice aktivity imunokompetentních buněk, eliminace antigenního podnětu.

Imunokompetentní buňky mohou být eliminovány apoptózou. V tomto případě jsou eliminovány následující skupiny buněk:

Terminální diferencované lymfocyty, které dokončily svůj biologický program;

Aktivované lymfocyty, které nedostaly antigenní stimul;

„opotřebované“ lymfocyty;

Autoreaktivní buňky.

Přirozené faktory, které iniciují apoptózu, jsou glukokortikoidní hormony, Fas-ligand, a-TNF a další imunocytokiny, granzymy a granulysin. Apoptotickou destrukci cílových buněk lze aktivovat zabijáckými T buňkami, NK buňkami s fenotypem CD16 - CD56 a pomocnými buňkami T 1.

Kromě apoptózy je možná lymfocytolýza závislá na protilátkách. Například pro lékařské účely antilymfocytární

sérum, které v přítomnosti komplementu způsobuje lýzu lymfocytů. Likvidovat lymfoidní populaci je také možné expozicí ionizujícímu záření nebo cytostatikům.

Funkční aktivita imunokompetentních buněk může být inhibována rozpustnými faktory jejich konkurentů nebo potomků. Vedoucí roli mají imunocytokiny s více účinky. Je například známo, že T2 helpery, γδT lymfocyty a žírné buňky pomocí IL-4, 13 zabraňují diferenciaci T0 pomocných buněk na T1 buňky. Ten zase může blokovat tvorbu T2 helperu syntetizací y-IFN. Proliferace T a B lymfocytů je omezena β-TGF, který je produkován terminálně diferencovanými T pomocnými buňkami. Již zmíněné pomocné produkty T 2 (IL-4, 13 a β-TGF) potlačují biologickou aktivitu makrofágů.

Potlačení humorálního imunitního systému může být způsobeno imunoglobuliny. Nadměrné koncentrace imunoglobulinu G, vázajícího se na speciální receptory na membráně B-lymfocytu, inhibují biologickou aktivitu buňky a její schopnost diferenciace na plazmatickou buňku.

Eliminace antigenu z těla v přírodě je pozorována, když je tělo zcela osvobozeno od patogenu s rozvojem sterilní imunity. V klinické praxi se účinku dosahuje očistou organismu plazmou nebo lymfosorpcí a také neutralizací antigenu protilátkami specifickými pro vysoce imunogenní epitopy.

10.2.2.4. Změny imunitního systému související s věkem

Ve vývoji imunitního systému existují dvě odlišné fáze. První, nezávislý na antigenu, který začíná v embryonálním období vývoje a částečně pokračuje po celý život. V tomto období se tvoří kmenové buňky a různé antigenně specifické klony lymfocytů. Prekurzory lymfocytů γδT a B1 migrují do kožních tkání a tvoří autonomní lymfoidní linie.

Druhá fáze, závislý na antigenu, trvá od okamžiku narození jedince až do jeho smrti. Během tohoto období se imunitní systém seznamuje s rozmanitostí antigenů kolem nás. Jak se hromadí biologická zkušenost, tzn. kvantita a kvalita produktivních kontaktů s antigeny, dochází k selekci

a replikace jednotlivých klonů imunokompetentních buněk. Obzvláště intenzivní expanze klonů je typická pro dětství. Během prvních 5 let života musí imunitní systém dítěte absorbovat přibližně 90 % biologických informací. Dalších 9 % je vnímáno před pubertou, na dospělost zbývá jen asi 1 %.

Imunitní systém dítěte se musí vyrovnat s monstrózními zátěžemi, které dopadají především na humorální část imunitního systému. V místech s vysokou hustotou osídlení a častými meziindividuálními kontakty (velká města) jsou vytvořeny podmínky pro dlouhodobé přetrvávání vysokých koncentrací různých patogenů. Děti ve velkých městech proto často onemocní. Člověk však získává dojem totální imunodeficience způsobené extrémní zátěží životního prostředí. Mezitím evolučně inherentní mechanismy imunitní obrany umožňují dětskému tělu úspěšně se vyrovnat s náročnými přirozenými testy životaschopnosti a adekvátně reagovat na prevenci očkováním.

S věkem imunitní systém mění svou strukturu. V dospělém těle tvoří až 50 % celkového lymfoidního poolu klony buněk, které prošly antigenní stimulací. Biologická zkušenost nashromážděná imunitním systémem se projevuje tvorbou úzké „knihovny“ vitálních (skutečných) klonů lymfocytů specifických pro hlavní patogeny. Vzhledem k dlouhověkosti imunologických paměťových buněk se skutečné klony časem stávají soběstačnými. Získávají schopnost sebestačnosti a nezávislosti na centrálních orgánech imunitního systému. Funkční zatížení thymu se snižuje, což se projevuje jeho věkem podmíněnou involucí. Přesto si tělo uchovává širokou škálu nevyžádaných „naivních“ buněk. Jsou schopni reagovat na jakoukoli novou antigenní agresi.

přesné prvky těla. Po narození se proto začíná intenzivně rozvíjet systém adaptivní buněčné imunity a s tím i tvorba klonů T 1 pomocných a T zabijáckých buněk. Bylo zjištěno, že narušení postnatální kolonizace gastrointestinálního traktu normální flórou inhibuje proces adekvátní tvorby populace pomocných Ti ve prospěch T2 buněk. Nadměrná aktivita posledně jmenovaných má za následek alergizaci dětských organismů.

Produktivní imunitní odpověď je po jejím dokončení (neutralizace a eliminace antigenu z těla) doprovázena také změnami v klonální struktuře antigen-reaktivních lymfocytů. Při absenci aktivačních podnětů se klon involutuje. Nepoužité buňky časem odumírají v důsledku stárnutí nebo indukce apoptózy a tento proces začíná diferencovanějšími efektorovými lymfocyty. Počet klonů postupně klesá a projevuje se postupným poklesem imunitní odpovědi. Imunologické paměťové buňky však v těle přetrvávají dlouhou dobu.

Senilní období života je charakterizováno dominancí skutečných klonů antigen-specifických lymfocytů v imunitním systému, kombinovanou se zvyšující se imunosupresí a poklesem celkové reaktivity. Infekce způsobené dokonce i oportunními mikroby se často stávají vleklými nebo ohrožujícími. Na účinnosti ztrácí i buněčná imunita a postupně se zvětšuje objem maligně transformovaných buněk. Proto jsou novotvary u starších lidí běžné.

Úkoly pro sebepřípravu (sebeovládání)

A. Označte efektorové buňky imunitního systému:

1. Dendritické buňky.

2. B lymfocyty.

3. T-pomocníci.

4. T-zabijáci. B. Označit soubor APK:

1. Dendritické buňky.

2. B lymfocyty.

3. Makrofágy.

4. T-pomocníci.

V. Označte buňky, na kterých je exprimován receptor MHC třídy 2:

1. T-zabijáci.

2. Dendritické buňky.

3. Makrofágy.

4. B lymfocyty.

G. Všimněte si značek B buněk:

1. MNS 2. třída.

D. Označte molekuly pomocného receptoru T:

E. Vyjmenujte buňky a mediátory, které se podílejí na tvorbě pomocných buněk T1:

2. T-zabijáci.

3. y-interferon.

4. Aktivovaný makrofág.

5. Žírná buňka.

A. Vyjmenujte buňky a mediátory, které se podílejí na tvorbě pomocných buněk T2:

1. Bazofily.

2. T-zabijáci.

3. Žírné buňky.

Z. Pojmenujte pár receptor-ligáza nezbytný pro kostimulaci T-helper APC. Bez této kostimulace může prezentace antigenu pomocné T buňce vést k její funkční inaktivaci:

2. MHC třída2/CD4.

3. MHC třída 1CD8.

4. MHC třída2/TCR

A. Pojmenujte pár receptor-ligáza nezbytný pro stimulaci zabijáckých T buněk (CD8):

1. MHC třída 2/CD4.

2. MHC třída 1/CD8.

NA. Některé viry a bakteriální toxiny mají vlastnost superantigenů, které způsobují nespecifickou aktivaci lymfocytů, což vede k jejich smrti. Vysvětlete mechanismus jejich působení.